Monográfico: Micronutrientes específicos para COVID-19
[Última revisión realizada 30/10/2020]

Los coronavirus son virus RNA con envoltura que causan enfermedades respiratorias de diversa gravedad, desde el resfriado común hasta la neumonía mortal.

Numerosos coronavirus, descubiertos en aves de corral domésticas en los años 1930, causan enfermedades respiratorias, gastrointestinales, hepáticas y neurológicas en animales. Únicamente se conocen 7 coronavirus causantes de enfermedad en los seres humanos.

La mayoría de las veces, 4 de los 7 coronavirus causan síntomas de resfriado común. Los tipos 229E y OC43 son los responsables del resfriado común. Se descubrieron los serotipos NL63 y HUK1, que también se asociaron con el resfriado común. En raras ocasiones se pueden producir infecciones graves de las vías respiratorias inferiores, incluida la neumonía, sobre todo en lactantes, personas mayores y personas inmunocomprometidas.

Tres de los 7 coronavirus causan infecciones respiratorias en los seres humanos mucho más graves e incluso a veces mortales que los demás coronavirus y han causado brotes importantes de neumonía mortal en el siglo XXI:

  • SARS-CoV-2 es un nuevo coronavirus identificado como la causa de la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) que comenzó en Wuhan, China, a fines de 2019 y se ha diseminado por todo el mundo.
  • El MERS-CoV se identificó en 2012 como la causa del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS).
  • El SARS-CoV fue identificado en 2002 como la causa de un brote de síndrome respiratorio agudo grave (SARS).

Estos coronavirus que causan infecciones respiratorias graves son patógenos zoonóticos, que comienzan en animales infectados y se transmiten de los animales a las personas1.

Las enfermedades respiratorias se han asociado con un incremento del estrés oxidativo, y de una inflamación de los tejidos por la producción de leucotrienos y citoquinas proinflamatorias.

Existen factores dietéticos (micronutrientes y fitonutrientes) con un papel protector en el proceso oxidativo y la respuesta inflamatoria. Estos micronutrientestienen un importante papel en la incidencia, evolución y resolución de estas enfermedades. En particular, la vitamina C, la vitamina A, la vitamina D, el zinc, el ácido alfa lipoico, la N-acetilcisteína y polifenoles como la quercetina.

No existe actualmente evidencia procedente de ensayos clínicos controlados para recomendar un tratamiento específico para el coronavirus SARS-CoV-2 en pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19. Se debe individualizar el tratamiento2.

Algunos de los tratamientos actualmente prescritos

Específicos:

  • Lopinavir/Ritonavir
  • Cloroquina/Hidroxicloroquina

Sintomáticos:

  • Paracetamol
  • Metamizol
  • Codeína
  • Acetilcisteína
  • Broncodilatadores (cámara)

Coadyuvante:

  • Azitromicina
  • Levofloxacino
  • Amoxicilina
  • Claritromicina
  • Ceftriaxona
  • Doxiciclina
  • Moxifloxacino
  • Cefixima

+ Oxigenoterapia
+ Dormir en decúbito prono (boca abajo)

Micronutrientes con un papel imprescindible en el sistema inmunitario

Un estado micronutricional deficiente tiene efectos importantes en la salud, y pueden afectar negativamente a la inmunidad innata y adquirida, aumentando la susceptibilidad frente a infecciones tanto bacterianas como víricas.

Para optimizar la función inmunitaria y aumentar la resistencia del organismo frente a infecciones, puede ser que las ingestas de micronutrientes que se necesitan, sean mucho más altas que las VRN actuales.3,4

Se ha realizado una investigación documental utilizando las principales fuentes y bases de datos biomédicas: Pubmed, Medline, The Cochrane Library, Google Scholar, con las siguientes palabras clave: vitamins, minerals, micronutrient, nutrient, treatment and COVID19, SARS-CoV-2, coronavirus y virus, acute distress respiratory syndrome, los resultados de la búsqueda muestran (eliminado los fármacos y Medicina Tradicional China) que los micronutrientes más reportados son: vitamina A, vitamina C, vitamina D, zinc, N-acetilcisteína, ácido alfa lipoico y determinados flavonoides aislados como la quercetina y sus derivados.

Por ello se describen los micronutrientes más relevantes en la prevención y en el tratamiento como coadyuvantes en la infección por SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios.

Vitamina A

La vitamina A está involucrada en la regulación del crecimiento y diferenciación de todas las células del organismo. Tiene un papel importante en el desarrollo embriónico, la formación de órganos durante el desarrollo fetal, función inmune, y el desarrollo de los ojos y la visión. La deficiencia de vitamina A es una causa mayor de ceguera evitable en el mundo, además de estar asociada con una susceptibilidad incrementada a infecciones, así como a desordenes de la tiroides y de la piel.5

En el sistema inmune juega un papel esencial en la respuesta innata contra las infecciones virales. Un estudio reciente reportó que una suplementación suficiente de vitamina A puede reducir tanto la mortalidad como la morbilidad relacionadas con enfermedades gastrointestinales infecciosas víricas6, como el norovirus. La suplementación con vitamina A puede modular la microbiota incrementando la abundancia relativa de Lactobacillus sp., los cuales vía IFN-β pueden inhibir la replicación de norovirus7.

La administración de vitamina A atenúa drásticamente la inflamación de las vías respiratorias mediante la inhibición de Th2 y la diferenciación de Th17. Su administración tiene efectos terapéuticos potenciales para reducir la inflamación de las vías respiratorias en pacientes asmáticos8.

Ayuda al mantenimiento de la primera barrera de defensa del organismo, piel y mucosas (intestinal, respiratoria), en condiciones adecuadas para evitar la entrada de patógenos e irritantes químicos o medioambientales. La deficiencia e insuficiencia está ampliamente presente tanto en países en desarrollo como en los países industrializados9. La deficiencia de vitamina A deteriora significativamente la IgA de la mucosa, que es la primera línea de defensa contra los virus en su punto de entrada. Varios han sugerido que las células dendríticas del tracto gastrointestinal y del epitelio del tracto respiratorio superior, producen retinaldehído deshidrogenasa (ALDH1A), que metaboliza los precursores de la vitamina A en ácido retinoico para mantener la inmunidad de la mucosa normal. Debido a la producción de IgA mediada por la vitamina A, existen las pruebas clínicas de suplementos de vitamina A intranasales en poblaciones con deficiencia para mejorar las respuestas inmunes de la mucosa frente a los patógenos del tracto respiratorio. Además, la suplementación de vitamina A cuando se administra por vía oral o intranasal, puede mejorar las respuestas cuando se administra en el momento de la vacunación10,11  como por ejemplo del virus de la influenza12.  

La vitamina A junto con el zinc son dos factores micronutricionales que modulan muchas respuestas inmunes al regular la síntesis y secreción de anticuerpos13 ,14 y al mantenimiento de las superficies mucosas. Existe evidencia epidemiológica acumulativa sobre las deficiencias concurrentes de vitamina A y zinc en muchas poblaciones. Esto se debe en parte a muchas interacciones metabólicas entre el zinc y la vitamina A15. Además, se sabe que ambos nutrientes juegan un papel sustancial en el mantenimiento del epitelio gastrointestinal16. Por lo tanto, la producción de IgA puede verse influenciada negativamente por deficiencias de los nutrientes17.  

Vitamina C 

La vitamina C es un micronutriente con funciones pleiotrópicas relacionadas con la habilidad de donar electrones (actividad antioxidante). Promueve la síntesis de colágeno y protege a las membranas celulares del daño causado por los radicales libres, dando soporte a la integridad de la barrera epitelial22.  Esta vitamina contribuye a la defensa del organismo frente a infecciones dando soporte, regulando al alza y estimulando directamente varias funciones relacionadas con el sistema de defensa innato y adaptativo23

Existe abundante literatura científica que relaciona la vitamina C con el tratamiento frente a varios virus24 como el virus influenza, la gripe aviar25, el herpes virus26 o el virus del zika27

La vitamina C se acumula en las células fagocíticas, como los neutrófilos y pueden potenciar la quimiotaxis, fagocitosis, generación de ROS y finalmente la muerte de bacterias y virus. En los monocitos, los cuales son normalmente las primeras células del sistema inmune en movilizarse en la respuesta inmune frente a la inflamación; la vitamina C ha sido documentada en una concentración 80 veces mayor (8000%) que la concentración en plasma28

La VRN es de 80 mg/día 29. Sin embargo, en la profilaxis de infecciones, se requieren ingestas dietéticas de vitamina C de 100-200 mg/día (valores más elevados que las VRN) para proporcionar niveles plasmáticos adecuados, y así optimizar los niveles en células y tejidos30. En el tratamiento de infecciones ya establecidas, se requieren dosis aún más altas (posiblemente alrededor de varios gramos al día)31 para compensar el aumento de la respuesta inflamatoria y la demanda metabólica 24.   

Un estudio aleatorizado doble ciego realizado en 57 personas de edad avanzada que eran hospitalizadas por infecciones agudas respiratorias (bronquitis y bronconeumonía), las que recibieron 200 miligramos de vitamina C al día mostraron una mejor recuperación que las que recibieron un placebo32

En un metaanálisis realizado en el 2019 sobre estudios realizados con vitamina C intravenosa administrados en pacientes críticos, se determinó que la administración de vitamina C reducía la ventilación mecánica y el ratio de mortalidad. La cantidad de vitamina C utilizada en los estudios oscilaba en una media de 3-10 g33

En los pacientes críticos de COVID-19, se han estudiado varias intervenciones farmacológicas complementarias con acción inmunomoduladora como los macrólidos, corticosteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, sirolimus, estatinas y vitamina C34.  

Estudios en cultivos celulares y modelos animales han demostrado que la vitamina C modifica la susceptibilidad a diversas infecciones bacterianas y virales, protegiendo incluso del coronavirus aviar.

Los estudios controlados con placebo realizados en humanos han demostrado de manera bastante consistente que la duración y gravedad de los episodios de resfriado común se reducen en los grupos de que tomaban vitamina C. También existe evidencia que la vitamina C puede reducir la infección por neumonía35. En particular 3 estudios controlados reportaron una incidencia significativamente menor de neumonía36, en los grupos suplementados con vitamina C, lo que sugiere que la vitamina C puede afectar a las infecciones del tracto respiratorio.

Se ha propuesto el uso de la vitamina C intravenosa y la ozonoterapia como posibles terapias adyuvantes junto al esquema terapéutico farmacológico 126.

Actualmente se están realizando varios estudios clínicos con vitamina C administrada de forma intravenosa para el tratamiento del COVID-19 (clinicla trial: NCT04264533, NCT04323514).

Vitamina D

La vitamina D es una vitamina liposoluble. Su metabolismo es bien conocido. La vitamina D3 se produce en la piel a través de la acción de la radiación UV que alcanza el 7-deshidrocolesterol en la piel. La vitamina D3 o vitamina D oral se convierte en 25 (OH) vit D en el hígado y luego al metabolito hormonal, 1,25(OH)2vitD (calcitriol), en los riñones u otros órganos según sea necesario. Uno de los efectos más importantes de la vitamina D es la regulación genética y epigenética de numerosos genes, como los relaciones con la inmunidad. 98. Se han detectado receptores para la vitamina D (VDR) en casi todos los tejidos y células humanas, incluidos el sistema inmunitario. 99

La vitamina D guarda una relación muy importante y compleja con el sistema inmunitario. Unos niveles adecuados de esta vitamina ayudan a fortalecer el sistema inmune y a asegurar que las células inmunes se comuniquen y funcionen correctamente. Los estudios también sugieren que ciertas células inmunitarias tienen la capacidad de activar y convertir localmente la 25(OH)D en la forma activa de la vitamina D, 1,25(OH)2 vit D. Esta evidencia indica que unos niveles adecuados de 25(OH) vit D en sangre contribuyen a su buen funcionamiento y que, a su vez, un sistema inmune que funciona correctamente puede activar y utilizar la vitamina D para combatir los patógenos. La vitamina D y sus metabolitos participan activamente en la regulación de las respuestas inmunes innatas y adaptativas.

La deficiencia de vitamina D se ha asociado con una serie de afecciones patológicas, incluidas infecciones, enfermedades autoinmunes y alérgicas. Varias revisiones han concluido que reduce el riesgo de infecciones virales 100 . La evidencia emergente respalda la noción de que la vitamina D mejora la inmunidad, brinda protección contra los patógenos, mientras que, al mismo tiempo, ejerce efectos inmunosupresores al prevenir los efectos perjudiciales de las respuestas inflamatorias prolongadas en el huésped. Aun así, los mecanismos moleculares precisos involucrados en las acciones genómicas y no genómicas de la vitamina D permanecen incompletamente definidos. Además, no está claro si las acciones de vitamina D requieren la activación sinérgica de otros mediadores, como los receptores de membrana nuclear 101 .

La vitamina D mejora los efectos antimicrobianos de los macrófagos y los monocitos, así como la quimiotaxis y la capacidad fagocitaria de estas células. La catelicidina y la β2 defensina son péptidos antimicrobianos que actúan desestabilizando la membrana microbiana, y son producidos por polimorfonucleares y macrófagos. La vitamina D a través de sus VDR (junto con los receptores X retinoides) activa directamente la transcripción de estos péptidos y su producción 102,103 .

Existe una gran cantidad de datos bien establecidos que han mostrado efectos antivirales de la vitamina D, interfiriendo directamente con la replicación viral, pero también actuando de manera inmunomoduladora y antiinflamatoria 104 . Los últimos efectos podrían ser cruciales para sus supuestos efectos beneficiosos durante la infección por SARS-CoV-2, ya que parece que el SARS-CoV-2 inicialmente usa mecanismos de evasión inmune, que en algunos pacientes es seguido por hiperreacción inmune y tormenta de citoquinas 105 , como un mecanismo patogénico común del desarrollo del síndrome de enfermedad respiratoria aguda (SDRA) y del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), independientemente del factor etiológico. En ese sentido, el efecto protector de la vitamina D ha sido reportado en muchas condiciones asociadas con neumonía, hiperproducción de citoquinas y SDRA 106,107,108 . Además, algunos estudios sugieren la efectividad de la vitamina D como terapia coadyuvante junto con agentes antirretrovirales en pacientes infectados por el VIH 109 . Asimismo, el pretratamiento con vitamina D fue beneficioso en modelos animales con SDRA, puesto que reduce la permeabilidad pulmonar mediante la modulación de la actividad del sistema renina-angiotensina y la expresión de ACE2 109 .

La vitamina D mejora la inmunidad celular, en parte al reducir la tormenta de citoquinas inducida por el sistema inmune innato. El sistema inmune innato genera citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en respuesta a infecciones virales y bacterianas, como se observó en pacientes con COVID-19 106 . La vitamina D puede reducir la producción de citoquinas Th1 proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α e interferón γ 110 . La administración de vitamina D reduce la expresión de citoquinas proinflamatorias y aumenta la expresión de citoquinas antiinflamatorias por los macrófagos.

Es un modulador de la inmunidad adaptativa. La 1,25 (OH) 2 vitD3 suprime las respuestas mediadas por Th1, reprimiendo principalmente la producción de citocinas inflamatorias IL-2 e INF-γ. Además, 1,25 (OH) 2D3 promueve la producción de citoquinas Th2, lo que ayuda a mejorar la supresión indirecta de las células Th1 111 . Además, 1,25 (OH) 2 vit D3 promueve la inducción de las células T reguladoras, inhibiendo así los procesos inflamatorios 112 .

Investigaciones sobre los niveles de vitamina D y los polimorfismos de VDR de los sujetos afectados podría contribuir a explicar una gran variedad de presentaciones clínicas y ciertos comportamientos inusuales de la propagación del SARS-CoV-2, y de otras infecciones como el VIH 113 .

Existen dos metaanálisis que encontraron que la vitamina D tiene un efecto protector frente infecciones respiratorias y que ese beneficio se encontraba en la ingesta diaria de vitamina D y no la ingesta de vitamina D en bolos 127, 128. Mientras que el ácido retinoico, metabolito de la vitamina A interactúa con el factor de transcripción RAR (receptor de ácido retinoico), que desempeña un papel importante en la inmunidad, se ha propuesto que la vitamina D interactúa con sus propios factores de transcripción (receptor de vitamina D) y con la enzima ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2), inhibiendo la entrada de partículas virales 129.

Las concentraciones séricas de 25 (OH) vit D tienden a disminuir con la edad, lo que puede ser importante para el COVID-19 porque las tasas de letalidad aumentan con la edad 114 .

No hay que olvidarse que algunos fármacos reducen las concentraciones séricas de 25 (OH) D como antiepilépticos, antineoplásicos, antibióticos, hipocolesterolemiantes, corticosteroides, antihipertensivos, antirretrovirales, laxantes y algunos extractos de plantas 115 .

Cuando se ingieren suplementos de vitamina D, se recomienda suplementar con magnesio. El magnesio ayuda a activar la vitamina D, que a su vez ayuda a regular la homeostasis del calcio y el fosfato para influir en el crecimiento y mantenimiento de los huesos. Todas las enzimas que metabolizan la vitamina D parecen requerir magnesio, que actúa como cofactor en las reacciones enzimáticas en el hígado y los riñones 116 . La dosis de magnesio debe estar en el rango de 250 a 500 mg/día, junto con el doble de esa dosis de calcio.

Para reducir el riesgo de infección, se recomienda que las personas con riesgo de influenza y/o COVID-19 consideren tomar 10,000 UI/día de vitamina D3 durante algunas semanas para aumentar rápidamente las concentraciones de 25 (OH) vit D, seguidas de 5000 UI /día. El objetivo debe ser elevar las concentraciones de 25 (OH) D por encima de 40–60 ng / ml (100–150 nmol/L). Para el tratamiento de personas que se infectan con COVID-19, pueden ser útiles dosis más altas de vitamina D3. No obstante, se deben realizar ensayos controlados aleatorios (ECA) y estudios de gran población para evaluar estas recomendaciones. El ECA sobre la suplementación con vitamina D para pacientes ventilados en la UCI realizado en Atlanta, Georgia, es un buen modelo 117 .

Desde el punto de vista de la salud pública, se podría considerar la recomendación de suplementación como posible profilaxis, dada la buena tolerabilidad y seguridad de incluso altas dosis de vitamina D. Este enfoque cumple con el principio primum non nocere.

Una revisión reciente declaró: “Aunque existen datos contradictorios, la evidencia disponible indica que la suplementación con múltiples micronutrientes con funciones inmunocompatibles puede modular la inmunidad y reducir el riesgo de infección. Micronutrientes con la evidencia más fuerte en inmunidad son las vitaminas C y D y zinc. Es necesario mejorar el diseño de estudios clínicos en humanos para que aborden tanto la dosificación como la combinación de micronutrientes para corroborar los beneficios de suplementos de varios micronutrientes contra la infección» 118 .

Actualmente hay un estudio clínico en curso en España sobre el uso de la vitamina D en la prevención y tratamiento del COVID-19 (clinical trial NCT04334005), pero existen muchos más de forma sola (a dosis altas vs bajas, clinical trial NCT04344041) o combinada con otros micronutrientes como el estudio que se está realizando con gluconato de zinc y vitamina D3 en la supervivencia de adultos mayores (clinical trial NCT04351490).

Vitamina E

La vitamina E existe en forma de tocoferoles y tocotrienoles, con la mayoría de las investigaciones centradas sobre los efectos de la primera. Los tocoferoles están presentes en grandes cantidades en nueces y aceites vegetales, mientras que los tocotrienoles se encuentran predominantemente en algunas semillas y granos. Aunque las deficiencias de vitamina E son poco comunes en humanos, pueden ocurrir deficiencias secundarias, por ejemplo, en trastornos de malabsorción intestinal.

Es de destacar que la actividad antioxidante de la vitamina E funciona sinérgicamente junto con la vitamina C, por la cual su radical tocoferoxilo se reduce por la vitamina C 130.

También se ha demostrado que la vitamina E regula la maduración y función de las células dendríticas 131, que son importantes para entrelazar el sistema inmune innato y adaptativo para orquestar la respuesta inmune 132,133.

Además, aumenta la actividad de las células NK, al modular los niveles de NO 134.

La administración de vitamina E refuerza las respuestas humorales (células B) y de anticuerpos, tanto en animales como humanos 135.

Vitamina B6

La piridoxina es esencial para mantener la actividad citotóxica de las células NK, el desarrollo apropiado de linfocitos y la producción de anticuerpos de células B 157 . De lo contrario, el consumo subóptimo de esta vitamina se asocia con concentraciones más bajas de linfocitos circulantes, maduración deficiente de los linfocitos y disminución de las respuestas basadas en anticuerpos 158. Se ha propuesto un aporte correcto de Vitamina B6 (folato y B12) en pacientes afectados por COVID-19 como parte del tratamiento de la enfermedad, incluso mediante fórmulas de suplementación, en un intento por regular la alteración del metabolismo, vía incremento de la homocisteína, causada por la infección por SARS-CoV-2.

Folatos

El folato (o vitamina B9) juega un papel esencial en el metabolismo del carbono-1, el metabolismo de aminoácidos, ácidos nucleicos y la metilación del ADN 159. Además, el folato también es crucial para una respuesta inmune mediada por el Th-1 óptimo y una producción adecuada de anticuerpos. Por lo tanto, los niveles subóptimos de ingesta de folato pueden desencadenar desequilibrios en las respuestas inmunitarias mediadas por células T y NK y disminuir la producción de anticuerpos 160. Aunque la evidencia científica aún es escasa, el folato podría desempeñar un papel en el manejo del COVID-19: puede participar en la actividad de inhibición de la furina (una convertasa involucrada en la escisión de la proteína spike del SARS-CoV-2) y, en consecuencia, evitar este paso necesario para el acceso del virus a las células del huésped 161. Además, recientemente se ha propuesto la alteración de la vía metabólica de la homocisteína por la infección por COVID-19 como uno de los mecanismos que llevan a la muerte de las células infectadas162.

El polimorfismo más relevante es el rs1801133 (C677T) ubicado en el gen MTHFR, que codifica la enzima metilentetrahidrofolato reductasa. Específicamente, la presencia del alelo menos común (T) reduce la actividad de la enzima MTHFR al 35%, lo que resulta en niveles más altos de homocisteína y niveles más bajos de folato en plasma. Además, la prevalencia del genotipo MTHFR 677TT varía según la población, y se ha observado que la administración de ácido fólico consigue suavizar las diferencias atribuidas al genotipo. Estos datos, sumados a que el ácido fólico no metabolizado en plasma se asocia a una reducción de la citotoxicidad de las células asesinas naturales. Así, Italia (46,7%) y España (44,4%) muestran una mayor ocurrencia de riesgo del alelo T que Finlandia (27,3%), mientras que la población británica (32,4%) muestra una frecuencia similar a la Finlandés.

Por lo tanto, tomando el C677T SNP como marcador para evaluar la predisposición genética para el estado bajo de folato, las poblaciones italiana y española mostrarían un mayor riesgo de eso y se deben considerar estrategias nutricionales / clínicas para cubrirlo 163.

Vitamina B12

La ingesta suficiente de vitamina B12 también es esencial para la producción de anticuerpos y la expansión clonal 164. Por tanto, su deficiencia está relacionada con una menor concentración de linfocitos circulantes y respuestas basadas en anticuerpos alterados 165.

Recientemente se ha propuesto la vitamina B12 como una posible terapia contra el COVID-19. En un estudio in silico, se ha mostrado como la vitamina B12 se puede acoplar más a la M-pro, inhibiendo la replicación viral 166.

Además, en base al hecho de que la infección por SARS CoV-2 está relacionada con un agravamiento del metabolismo celular y la vía de la homocisteína causando graves complicaciones por COVID-19, el aporte correcto de Vitamina B12, folato y Vitamina B6 debe ser crucial para pacientes con COVID-19 167.

Zinc  

El zinc es un componente estructural de más de 750 factores de transcripción que contienen dedos de zinc que permiten la transcripción de genes, y es un catalizador de aproximadamente 2000 enzimas, que abarca las 6 clases (hidrolasa, transferasa, oxido-reductasa, ligasa, liasa e isomerasa). Por lo tanto, el zinc es biológicamente esencial para muchos procesos celulares, incluidos el crecimiento y el desarrollo, como la síntesis de ADN y la transcripción de ARN38

Se estima que la prevalencia global de deficiencia de zinc varía entre el 17% a 20%39, con la gran mayoría en países en desarrollo de África y Asia. Aunque significativamente menos común en países desarrollados, la deficiencia de zinc puede observarse con frecuencia en los ancianos, los veganos/vegetarianos e individuos con enfermedades crónicas como cirrosis hepática40 o enfermedad inflamatoria intestinal41.  

Es importante destacar que la deficiencia de zinc resulta en un compromiso del sistema inmunitario, como lo demuestra la atrofia tímica, la linfopenia y las respuestas imperfectas de los linfocitos en estudios realizados con animales42. El zinc contribuye a la formación de anticuerpos33,43.  

Pocos estudios han examinado los efectos antivirales del zinc en virus respiratorios. La replicación in vitro de la influenza se inhibe significativamente mediante la adición del ionóforo de zinc pirrolidina ditiocarbamato44, tal vez a través de la inhibición de la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp), como se había sugerido 30 años antes45. De forma similar, el virus del SARS coronavirus se inhibió por zinc en células Vero-E646.  

Los pacientes con infecciones respiratorias altas pueden acortar la duración y severidad de los síntomas con altas dosis de vitamina C y con mayor ingesta de zinc en el comienzo de los síntomas47. Los iones de zinc son agentes antimicrobianos efectivos incluso a bajas concentraciones.

La administración de zinc (especialmente gluconato y citrato de zinc), nutriente decisivo en el resfriado común, acorta los días con síntomas característicos de resfriado y se presentan con menor severidad.

Se ha documentado que la suplementación con zinc reduce los marcadores del estrés oxidativo (especies reactivas al oxígeno). Su suplementación resulta en una disminución de la generación de citoquinas proinflamatorias regulando al alza la A20, un factor de transcripción que inhibe el NF-KB48.  

A largo plazo, el zinc junto con selenio reduce la frecuencia y severidad de las infecciones respiratorias y algunas de las respuestas inadecuadas a la vacunación49

La cloroquina y hidroxicloroquina, son fármacos actualmente utilizados para el tratamiento de los coronavirus (SARS, SARS- Cov-2), junto con antibióticos como la azitromicina50. La hidroxicloroquina y la cloroquina son conocidas por ser ionóforos de zinc. Es decir, que actúan abriendo una puerta de entrada de zinc al interior de la célula51. La triada hidroxicloroquina, azitromicina y zinc, podría ser una tríada adecuada para tratar la enfermedad, aunque se necesita más tiempo para poder confirmarlo47.  Actualmente se están realizando estudios clínicos con hidroxicloroquina junto con vitamina C y zinc como profiláctico en personal sanitario (clinical trial NCT04326725), hidroxicloroquina junto con vitamina C, D y zinc para la prevención de la infección (HELPCOVID-19)(clinical trial NCT04335084).

Parece ser que la cloroquina fosfato incrementa el pH endosomal e interfiere con la terminación glicosilada, con lo cual, el virus no puede sobrevivir53,54. Paralelamente se ha reportado que altas concentraciones intracelulares de zinc, pueden inhibir las RNA polimerasas del virus y otras proteínas esenciales para completar las diferentes fases del ciclo de vida del virus55.  

Independientemente de la hipótesis de que ciertos tratamientos farmacológicos como los IECA/ARA II o el ibuprofeno y otros AINEs pueden empeorar la situación de los infectados por el SARS-CoV-2, por una sobreexpresión del receptor ECA2, cabe recordar que los tratamientos farmacológicos crónicos pueden deplecionar los niveles micronutricionales del paciente. Más concretamente, la administración de IECAs, reducen los niveles de zinc56,57,58 (incrementa su excreción urinaria) y pueden inducir síntomas del tracto respiratorio superior por la acumulación de bradiquinina59

Selenio

El papel del selenio como terapia adyuvante en infecciones virales y bacterianas ha sido discutido en varios artículos 136, y sus relaciones con el virus de la influenza, el virus de la hepatitis C, el virus Coxsackie, entre otros, ha sido reportado 137.

Las selenoproteínas, proteínas que requieren selenio para su síntesis, incluyen varias enzimas antioxidantes como GPx, selenoproteína P y tiorredoxina reductasa 138. Estas selenoproteínas desempeñan papeles vitales en el sistema de defensa antioxidante, influyendo en los leucocitos y en la función de las células NK 139. Se ha informado que el selenio está involucrado en la proliferación de los linfocitos T, especialmente la producción de inmunoglobulina 140.

Las deficiencias de selenio se han asociado con infecciones virales como la influenza, y virus RNA e influye en las respuestas de inmunidad adaptativa e innata y que conducen a un alto nivel de patogenicidad relacionada con el virus. En este contexto, se ha sugerido suplementación con selenio como terapia adyuvante de la gripe, apoyando la respuesta inmune 140. La deficiencia de selenio promueve las mutaciones, replicaciones y virulencia de los virus RNA. El selenio, vía restauración de la capacidad antioxidante, reducción de la apoptosis, reducción del daño endotelial y de la agregación plaquetaria, puede exhibir efectos beneficiosos 141.

Ácido alfa lipoico 

El ácido alfa lipoico (AL) es un potente antioxidante con actividad insulino-mimética y antiinflamatoria. El AL procedente de la dieta se absorbe rápidamente, se transporta a los compartimentos intracelulares y se reduce a ácido dihidrolipoico (ADHL) bajo la acción de enzimas. El LA, que desempeña un papel esencial en las reacciones bioenergéticas mitocondriales y ha llamado mucho la atención como antioxidante para su uso en el manejo de complicaciones diabéticas como la retinopatía, la neuropatía y otras enfermedades vasculares60

Estudios realizados in vivo muestran que el AL podría disminuir la producción excesiva de superóxido por parte de linfocitos, macrófagos alveolares y neutrófilos en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática61 . 

Algunos estudios indican que la hiperglucemia entre las personas sin diabetes previa, es un fuerte predictor de una mal pronóstico y evolución de la enfermedad e incluso evolucionan peor que los pacientes con diabetes tipo 2 119. En informes preliminares, que presentan las características clínicas de pacientes con Covid-19, se observó hiperglucemia en el 51% de los casos 120 . Parece ser que el virus conduce a un deterioro transitorio de la función de las células de los islotes pancreáticos como ya se demostró en el virus del SARS-CoV 121.

En un estudio realizado en ratones diabéticos NOD, los niveles de ACE2 en el pulmón se elevaron supuestamente en comparación con los ratones control y volvieron al nivel de control cuando se administró insulina 122 Al reducir los niveles de ACE2 glicosilada en el tejido pulmonar mediante el control glucémico, posiblemente podría reducir el número de sitios de unión viral glicosilados en el pulmón y, por lo tanto, posiblemente mejorar parte de la inflamación y los síntomas de la enfermedad de COVID-19. Esto también sugiere una posible hipótesis del asa paracrina para la infección por COVID-19, donde el virus infecta el páncreas y el pulmón, lo que lleva a hiperglucemia y aumento de la regulación de la ACE2 glicosilada en el pulmón, además de la unión e inflamación del virus. Por lo tanto, un control glucémico deficiente podría hacer que la enfermedad sea más grave 123. En una serie de casos de 138 pacientes con COVID-19, la terapia con glucocorticoides se usó en el 44,9% de los pacientes que no son de la UCI y el 72,2% de los pacientes de la UCI, y presumiblemente este uso de glucocorticoides hizo que la hiperglucemia y posiblemente los síntomas clínicos fueran más graves 124.

El AL mejora la sensibilidad a la insulina y evita la formación de los productos finales de la glicación, mejorando el estatus antioxidante. Además es cofactor de la piruvato deshidrogensas y de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, enzimas que juegan un papel clave en el metabolismo de la glucosa 125.

Uno de los síntomas de infección por SARS-CoV-2 es la anosmia y ageusia de forma repentina y duradera. Las dosis orales de 600 mg/día de AL pueden revertir la pérdida del olfato debido a infecciones del tracto respiratorio superior. Los posibles mecanismos que explican esta reversión incluyen la liberación del factor de crecimiento del nervio y el efecto antioxidante. Ambos se muestran positivos en la regeneración de las neuronas receptoras olfativas62

La lesión pulmonar aguda (ALI por sus siglas en inglés, acute lung injury), una complicación crítica frecuente en paciente con sepsis o infección, muestran un elevado ratio de mortalidad (entre 30 y 40%) a pesar de las técnicas avanzadas de soporte utilizadas63. De momento, no existe un tratamiento efectivo y bien establecido para el ALI. El ALI se caracteriza por daño en el sistema capilar alveolar y un incremento de la permeabilidad vascular pulmonar, resultando en edema pulmonar, hipoxia e infiltración de neutrófilos polimorfonucleares en el espacio alveolar, el cual finalmente deteriora la función respiratoria64. La inflamación incontrolada y sostenida tiene un papel importante en la patogénesis del ALI. Por ello, la supresión del sistema inmune innato que media la respuesta inflamatoria excesiva, así como la tormenta de citoquinas generada, podría atenuar la progresión del ALI.  

El AL ha demostrado tener una actividad antioxidante y antiinflamatoria mediante la inhibición de la liberación de citoquinas proinflamatorias, óxido nítrico y especies reactivas al oxígeno. Recientemente se ha demostrado que el ácido alfa lipoico, puede regular al alza la expresión de la hemooxigenasa-1 (HO-1), una proteína de respuesta al estrés65. La HO-1 tiene efectos protectores frente a la citotoxicidad del estrés oxidativo, inflamación y apoptosis porque induce la expresión del factor de transcripción nuclear Nrf266 y suprime la respuesta inflamatoria mediada por NF-KB.67  

El factor NF-kB es un factor de transcripción nuclear inducible que desempeña un papel central en la regulación de la transcripción de varios genes, incluidos los que codifican las citocinas proinflamatorias, como TNF-α, IL-6, moléculas de adhesión y mediadores proinflamatorios adicionales involucrados en sepsis severa, shock séptico, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y daño pulmonar agudo68. El daño pulmonar aguda se caracteriza por la acumulación de una gran cantidad de neutrófilos en los pulmones, aumento de la generación de especies reactivas de oxígeno, especies reactivas de nitrógeno y un aumento de la producción de citocinas proinflamatorias. Aunque bajas concentraciones de radicales libres son moléculas de señalización importantes que median en la base de actividades celulares, concentraciones superiores de ellas pueden inducir lesión celular y muerte69. Algunos estudios experimentales sugieren que el exceso de estrés oxidativo desencadena un proceso apoptótico en las células derivando al daño pulmonar. Por tanto, se plausible que el uso de agentes que inhiben o eliminan la generación excesiva de radicales, puedan utilizarse en el SDRA y el daño pulmonar agudo. El LA ha mostrado en modelos animales, efectos beneficiosos al disminuir la activación de NF-kB en tejidos pulmonares, resultando en una disminución de los niveles séricos de citoquinas inflamatorias como TNF-α e IL-6, y también aumentando la capacidad antioxidante de los pulmones.70 

En un estudio llevado a cabo en modelos animales con ácido alfa lipoico y zinc, ha corroborado el mismo mecanismo de acción (incremento de la expresión de la vía Nrf2 e inhibición de la vía NF-ΚB), sugiriendo que su administración podría ser un nuevo agente profiláctico para el ALI.71  En otro estudio reciente realizado en células epiteliales gástricas infectadas por Helicobacter pylori, se llegó a la conclusión que el ácido lipoico activa la vía Nrf2/HO-1 disminuyendo la interacción entre Nrf2 y KEAP1 y por tanto, reduciendo las especies reactivas al oxígeno y la expresión de la citoquina proinflamatoria IL-872

El ácido R-lipoico tiene varias acciones que ayudan a contrarrestar el efecto negativo de la sobrecarga de hierro. Contrarresta los radicales libres (actúa como antioxidante) y ayuda a mantener el potencial de membrana de la mitocondria 142. El ácido R-lipoico puede unirse al hierro (actuando como quelante) y reducir la cantidad de hierro libre disminuyendo el estrés oxidativo. El R-lipoico es capaz de remover el hierro de la ferritina 143.

N-acetilcisteína

La N-acetilcisteína (NAC) es un precursor del aminoácido L-cisteína que incrementa la biosíntesis de glutatión, actúa como antiinflamatorio y mucolítico. Se utiliza para tratar diversos desórdenes como el síndrome de ovarios poliquísticos, toxicidad por paracetamol, bronquitis crónica, colitis ulcerosa, cáncer hepático, hemodiálisis, asma y recuperación muscular entre otros73

El NAC ha demostrado tener un efecto positivo sobre el curso clínico de la EPOC. Un estudio realizado en 1.392 pacientes encontró que el NAC redujo la viscosidad de la flema expectorada, reduce la gravedad de la tos, y mejora la facilidad de la expectoración en 80, 74, y 71 por ciento de los pacientes, respectivamente, después de dos meses de tratamiento. El estudio también informó «mejoras marcadas» en los pitidos, crepitantes, disnea, cianosis e insuficiencia cardíaca asociada después de uno o dos meses de terapia74. El NAC mejora los síntomas, las exacerbaciones y la evolución de la EPOC y la fibrosis pulmonar.

La producción de radicales libres en las células respiratorias aumenta cuando se infectan con virus patógenos, y el estrés oxidativo se acompaña de una mayor producción de una variedad de mediadores inflamatorios. Se ha demostrado que el NAC desempeña un papel protector en el aumento de la resistencia frente al virus de la gripe. El virus de la influenza aumentó la producción de radicales libres en las células epiteliales y activó el factor de transcripción NF κB. La cascada realizada por el estrés oxidativo, que a su vez provoca la activación de NF κB y la liberación de IL ‐ 8, puede ser bloqueada por el NAC de forma dosis dependiente75

El NAC mejora la inmunidad celular y reduce la incidencia y gravedad de las infecciones gripales. En comparación con el placebo, el NAC atenuó drásticamente la enfermedad de la influenza en una población de adultos mayores que participaron en un estudio doble ciego aleatorizado y controlado con placebo durante un período de 6 meses. Los 262 participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir ya sea NAC en la una dosis de 600 mg dos veces al día o placebo, comenzando desde antes y durante la temporada de influenza 1991 a 1992. Aunque ambos grupos tuvieron tasas similares de seroconversión del virus H1N1, los pacientes que tomaron NAC eran mucho menos propensos a tener la enfermedad gripal clínica (29% del grupo NAC en comparación con 51% del grupo placebo). Además, los episodios de enfermedad gripal clínica, que se produjeron en los pacientes tratados con NAC fueron, en promedio, mucho menos graves. La inmunidad celular mejoró en el grupo NAC, mientras que la inmunidad en el grupo placebo se mantuvo sin cambios.

Se ha demostrado que el NAC inhibe la replicación de los virus de la gripe A humana estacional. El NAC también disminuyó la producción de moléculas proinflamatorias (CXCL8, CXCL10, CCL5 e interleucina-6 (IL-6)) en células infectadas con H5N1 y redujo la migración de monocitos hacia las células infectadas con H5N1. Los mecanismos antivirales y antiinflamatorios de NAC incluyeron la inhibición de la activación de vías sensibles a oxidantes, incluido el factor de transcripción NF-kB y la proteína quinasa activada por mitógeno p38. El NAC inhibe la replicación de H5N1 y la producción inducida por H5N1 de moléculas proinflamatorias. Por lo tanto, los antioxidantes como el NAC representan una opción de tratamiento adicional potencial que podría considerarse en el caso de una pandemia del virus de la influenza A76

N-acetilcisteína (NAC) + Ácido álfa lipoico (AL) + Vitamina C

El AL y NAC han demostrado su capacidad para restaurar los niveles de glutatión intracelular, restaurar el balance oxidante-antioxidante, y tener acciones antiinflamatorias y detoxificantes, lo que podría explicar estos efectos positivos en las neumopatías crónicas. El mantenimiento de altos niveles intracelulares de glutatión reducido (GSH) puede considerarse crucial en proporcionar un entorno reductor dentro de la célula, capaz de proteger del estrés oxidativo. 

El glutatión, aparte de su gran protagonismo como principal baluarte de la defensa antioxidante, ha demostrado presentar diversos efectos a nivel inmunológico, tanto en la estimulación como en la inhibición de la respuesta a fin de controlar la inflamación77 y recientemente se ha demostrado su implicación -por deficiencia- en el mecanismo inflamatorio de la fibrosis quística y en diversas afecciones broncopulmonares que cursan con inflamación78

El mecanismo de acción antioxidante de la vitamina C implica que L-ascorbato es convertido a su forma oxidada, L-dehidroascorbato, forma que puede ser reducida de nuevo a la forma activa por medio de diferentes enzimas y glutatión; sin glutatión, el dehidroascorbato no puede revertir a la forma activa. Por tanto, NAC, ácido lipoico y vitamina C actúan en equipo, mejorando la capacidad antioxidante del organismo, principalmente en las patologías crónicas con niveles reducidos de glutatión, como son las enfermedades respiratorias crónicas79

Existen ciertos nutracéuticos como el AL, NAC, selenio y zinc que podrían ayudar a disminuir la inflamación pulmonar que es desarrollada por los virus de ARN, mejorando la respuesta de interferón tipo 1 a estos virus, que es el principal método para ayudar a crear anticuerpos para combatir las infecciones virales80

Quercetina 

La quercetina es uno de los flavonoides que más está presente en los alimentos que ingerimos (cebollas, ajos, manzanas…). Una de las funciones de los flavonoides como la quercetina es actuar como antioxidante.

En un estudio realizado para el diseño de fármacos asistido por ordenador, se encontró en el puesto número 5 que la quercetina podría evitar la entrada del virus en las células, bloqueando el receptor ACE281.  

Otro estudio de diseño de fármacos asistido por ordenador que aún no se ha revisado por pares también demostró que la quercetina y otros compuestos naturales pueden ser prometedoras en la enfermedad del COVID 19, al bloquear el ingreso del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 a las células82

No es la primera vez que se analizan los efectos de la quercetina frente a los virus. En el 2004, por ejemplo, se demostró que la quercetina podía bloquear la entrada del SARS en las células83. El SARS, utiliza el mismo receptor que el SARS-CoV-2, el receptor ARCE2. Y otro estudio realizado en el 2012, también lo demostró los mismos hallazgos84.  

La quercetina también actúa como ionóforo de zinc, incrementando la entrada de zinc al interior de las células 144.

La quercetina es capaz de alterar la expresión de 98 de 332 (30%) de genes humanos que codifican objetivos proteicos del SARS-CoV-2, interfiriendo potencialmente con las funciones de 23 de 27 (85%) de las proteínas virales del SARS-CoV-2 en células humanas. De manera similar, la vitamina D puede interferir con las funciones de 19 de 27 (70%) de las proteínas SARS-CoV-2 al alterar la expresión de 84 de 332 (25%) de genes humanos que codifican objetivos proteicos del SARS-CoV-2. Teniendo en cuenta los posibles efectos de la quercetina y la vitamina D, se puede deducir que las funciones de 25 de 27 (93%) de las proteínas del SARS-CoV-2 en las células humanas pueden alterarse 145.

En estudios in vitro, la quercetina inhibe eficazmente la liberación de histamina e IgE mediadores inflamatorios de los mastocitos en el tejido pulmonar.

La quercetina bloquea la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas y leucotrienos proinflamatorios. Tiene una acción antihistamínica ya que inhibe la degranulación de los mastocitos y la posterior liberación de histamina, por lo que resulta un componente útil en caso de rinitis alérgica o asma. También inhibe la liberación de IL-6, IL-8, TNF-α y la triptasa de los mastocitos.

Posee una acción antiinflamatoria, por la inhibición de la COX-2 y una menor expresión de la proteína C reactiva. Mejora los síntomas de las enfermedades respiratorias crónicas porque puede atenuar la respuesta inflamatoria y mejorar la respuesta inmune a través de la inhibición de las enzimas productoras de prostaglandinas proinflamatorias.

La quercetina actúa de forma sinérgica en combinación con la vitamina C gracias a su acción antiviral e inmunomoduladora. La vitamina C y el glutatión pueden ayudar a reciclar la quercetina, lo que aumenta su eficacia 156 .

Depleciones micronutricionales causadas por fármacos comúnmente utilizados durante la infección SARS-CoV-2 

  • Salbutamol, terbutalina, salmeterol, formoterol…, afectan a: vitamina B6, vitamina D, calcio y magnesio.89
  • Antibióticos, afectan al equilibrio de la microbiota (Bifidobacterias, Lactobacillus), biotina, inositol, vitamina K, calcio.90,91 
  • Corticosteroides, afectan a: vitaminas C, D, calcio, potasio, zinc, cromo y selenio.92,93,94,95 
  • Paracetamol afecta a: los niveles de glutatión. Es muy útil asociar el NAC al paracetamol y a los antiinflamatorios, principalmente en personas mayores y/o polimedicadas, para evitar el daño hepático, frecuente en estos casos.96,97
  • Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), afectan a: vitamina C, folatos, hierro y potasio. 83 
  • Salicilatos, afectan a: calcio, hierro, potasio, sodio, vitamina C, folatos.83  

Toxicidad mitocondrial causada por fármacos

Varios fármacos utilizados actualmente dentro del arsenal terapéutico frente la COVID-19 pueden producir disfunción mitocondrial, lo cual puede explicar varios de los efectos adversos que producen como cansancio, fatiga, problemas otológicos (pérdida de la audición), neurológicos, cardíacos etc…

Algunos de los fármacos citados en la bibliografía son: antivirales como Lopinavir/Ritonavir 146,147,148,AINES 149, fluoroquinolonas 150, paracetamol 151, macrólidos como la azitromicina 152, incluso la cloroquina.

Originalmente, la hipoxia se consideraba la causa principal de la disminución de la producción de ATP en pacientes en estado crítico. Sin embargo, estudios en pacientes sépticos críticamente enfermos, encontraron niveles elevados de oxígeno en los tejidos en combinación con un menor consumo de oxígeno y flujo microvascular alterado sugiriendo un problema en la respiración celular en lugar de en el suministro de oxígeno 153. El fallo fundamental en la respiración celular fue nombrado «hipoxia citopática» por Fink 154.

Los micronutrientes como vitaminas, minerales, coenzima Q10, ácido R-lipoico (muchos de ellos inmunonutrientes) y las enzimas antioxidantes reducen el estrés oxidativo por cuatro mecanismos: neutralizando los radicales libres, secuestrando iones de metales de transición, reparando las moléculas dañadas y bloqueando reacciones en cadena iniciadas por radicales libres, como la peroxidación lipídica. Sin embargo, un exceso de algunos micronutrientes también puede ser dañino, y una sobrecarga, por ejemplo del hierro, puede conducir a un aumento de la oxidación y de lesiones moleculares y celulares. Además del estrés oxidativo, la homeostasis de la glucosa también es crucial para el buen funcionamiento de las mitocondrias 155. Los micronutrientes como vitaminas en forma activa, minerales, factores vitamínicos como R-lipoico y coenzima Q10 y NAC, entre otros, ayudan a recuperar/regenerar las mitocondrias disfuncionales dañadas por los tratamientos farmacológicos y toxicidad acumulada, por las infecciones y por la patología crónica de base.


La Micronutrición Básica y Específica

La Micronutrición Básica es el aporte de micronutrientes imprescindibles, en conjuntos equilibrados y a dosis fisiológicas, para el correcto funcionamiento celular y metabólico del organismo, imprescindibles para la vida.

En determinadas situaciones o patologías, La Micronutrición Básica debe reforzarse con otros micronutrientes concretos o elevar en mayor proporción alguno de los que ya contiene, reforzando la suplementación con La Micronutrición Específica

Dada la evidencia demostrada por los micronutrientes descritos en los estudios y en la práctica clínica, y la ausencia de efectos secundarios e interacciones farmacológicas con significación clínica, Laboratorio LCN propone un refuerzo micronutricional concreto con vitamina C, vitamina A, zinc, N-acetilcisteína, ácido R-lipoico, y quercetina. Estos micronutrientes están presentes en La Micronutrición Específica, que junto a los micronutrientes de La Micronutrición Básica imprescindibles, ayuda a:

  • Fortalecer la primera barrera de defensa del organismo.  
  • Aportar el arsenal micronutricional adecuado a las células del sistema inmune, para que puedan trabajar al máximo rendimiento. 
  • Reducir el riesgo de infecciones respiratorias.  
  • Atenuar los síntomas y acortar el curso de las infecciones respiratorias. 
  • Evitar en las infecciones respiratorias, el exceso de inflamación y las complicaciones pulmonares y de otros órganos como corazón, hígado y riñón.   

La Micronutrición Básica y La Micronutrición Específica de LCN no presentan contraindicaciones ni interacciones con significación clínica con fármacos comúnmente administrados.

Protocolo micronutricional

Los productos que el Laboratorio LCN recomienda son los siguientes:

CN Base: Vitamina A, Vitamina C, Vitamina D3, Vitamina E, Vitamina B1, Vitamina B2, Vitamina B3, Vitamina B5, Vitamina B6, Vitamina B12, Biotina, Folatos, Zinc, Cobre, Manganeso, Molibdeno, Selenio, Magnesio, Cromo, Coenzima Q10 y Ácido R-lipoico.

Petit CN Base: Vitamina A, Vitamina C, Vitamina D3, Vitamina E, Vitamina B1, Vitamina B2, Vitamina B3, Vitamina B5 ,Vitamina B6, Folatos, Vitamina B12, Biotina, Zinc, Cobre, Manganeso, Calcio, Magnesio, Hierro, Molibdeno, Selenio, Yoduro, Cromo, Colina, Saccharomyces boulardii  y Fructooligosacáridos de cadena corta (scFOS).

InmunoRespir: Vitamina A, Vitamina C, Zinc, N-Acetilcisteína y Quercetina.

Metabolic Pur: Vitamina C, Vitamina B1, Vitamina B2, Vitamina B3, Vitamina B5, Vitamina B6, Vitamina B9, Vitamina B12, Cromo, Magnesio, Ácido alfa R-lipoico, Glicina y N-Acetilcisteína.

ADULTOS

Prevención: 

  • CN Base: 2-0-0 durante las comidas 
  • InmunoRespir: 3-0-3 más de 20 minutos antes de las comidas (después de 1 mes o en épocas de baja exposición seguir con 2-0-2)

Si se presentan síntomas, aumentar a:

Post-infección:

  • CN Base: 2-0-0 durante las comidas
  • InmunoRespir: 3-0-3 más de 20 minutos antes de las comidas
  • CN2: 1-0-0 más de 20 minutos antes de las comidas

Seguir durante unos meses para evitar las secuelas de la infección.

Si la persona tiene patologías o factores de riesgo como exceso de peso, elevada hemoglobina glicosilada, glucemia, ferritina y/o fibrinógeno, hipertensión arterial, diabetes, cardiopatía, patología respiratoria, esteatosis hepática, insuficiencia renal, neuropatías, etc. Añadir:

En personas de edad avanzada o con comorbilidades, consulte con su Delegado Comercial del Laboratorio LCN o contacte con info@laboratoriolcn.com

NIÑOS

Niños de 4 a 8 años:

Prevención:

Cuando hay síntomas:

Niños de 9 a 17 años:

Prevención:

Cuando hay síntomas:

  • Petit CN Base: 1-0-0
  • InmunoRespir: 2-0-2
  • Petit CN Base 1-0-0
  • InmunoRespir 2-2-2

Si ya se está tomando cualquier otro producto de La Micronutrición Básica se puede seguir con la misma pauta. Los micronutrientes que se incluyen en La Micronutrición Básica están formulados para trabajar en conjunto, sin presentar contraindicaciones ni efectos secundarios y actúan dentro de los parámetros de la micronutrición óptima.

La información contenida está destinada a profesionales de la salud, con el objetivo de proporcionarles información científica sobre micronutrientes y salud.  Es responsabilidad del profesional de la salud evaluar y contrastar la información proporcionada en cuanto a su posible uso y relevancia en la práctica profesional.


Referencias bibliográficas

1 –  www.merckmanuals.com

2 – Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCovChina/documentos/Procedimiento_COVID_19.pdf Último Acceso 22 marzo 2020

3 – Wishart, K. Increased micronutrient requirements during physiologically demanding situations: Review of the current evidence. Vitamin. Miner. 2017, 6, 1–16.

4 – Wu, D.; Lewis, E.D.; Pae, M.; Meydani, S.N. Nutritional modulation of immune function: Analysis of evidence, mechanisms, and clinical relevance. Front. Immunol. 2019, 9, 3160

5 – Zhong M, Kawaguchi R, Ter-Stepanian M, Kassai M, Sun H. Vitamin A transport and the transmembrane pore in the cell-surface receptor for plasma retinol binding protein. PLoS One. 2013;8(11):e73838

6 – Vitamin A deficiency is associated with gastrointestinal and respiratory morbidity in school-age children. Thornton KA, Mora-Plazas M, Marín C, Villamor E J Nutr. 2014 Apr; 144(4):496-503.

7 – Lee H, Ko G. New perspectives regarding the antiviral effect of vitamin A on norovirus using modulation of gut microbiota. Gut Microbes. 2017;8(6):616–620.

8 – Wu J, Zhang Y, Liu Q, Zhong W, Xia Z. All-trans retinoic acid attenuates airway inflammation by inhibiting Th2 and Th17 response in experimental allergic asthma. BMC Immunol. 2013 Jun 22;14:28.

9 – Penkert RR, Rowe HM, Surman SL, Sealy RE, Rosch J, Hurwitz JL. Influences of Vitamin A on Vaccine Immunogenicity and Efficacy. Front Immunol. 2019;10:1576.

10 – Surman SL, Jones BG, Sealy RE, Rudraraju R, Hurwitz JL. Oral retinyl palmitate or retinoic acid corrects mucosal IgA responses toward an intranasal influenza virus vaccine in vitamin A deficient mice.Vaccine. 2014 May 7; 32(22):2521-4.

11 – Surman SL, Jones BG, Rudraraju R, Sealy RE, Hurwitz JL Intranasal administration of retinyl palmitate with a respiratory virus vaccine corrects impaired mucosal IgA response in the vitamin A-deficient host. Clin Vaccine Immunol. 2014 Apr; 21(4):598-601.

12 – Surman SL, Penkert RR, Jones BG, Sealy RE, Hurwitz JL. Vitamin Supplementation at the Time of Immunization with a Cold-Adapted Influenza Virus Vaccine Corrects Poor Mucosal Antibody Responses in Mice Deficient for Vitamins A and D. Clin Vaccine Immunol. 2016 Jan 6; 23(3):219-27.

13 – Winchurch RA, Togo J, Adler WH. Supplemental zinc restores antibody formation in cultures of aged spleen cells. III. Impairment of II-2-mediated re-sponses. Clin Immunol Immunopathol. 1988;49:215–222.

14 – Aukrust P, Müller F, Ueland T, et al. Decreased vitamin A levels in common variable immunodeficiency: vitamin A supplementation in vivo enhances immunoglobulin production and down regulates inflammatory responses. Eur J Clin Invest. 2000;30:252–259.

15 – Christian P, West KP., Jr Interactions between zinc and vitamin A: an update. Am J Clin Nutr. 1998;68:435–441

16 – Christopher Duggan, Jennifer Gannon, W Allan Walker, Protective nutrients and functional foods for the gastrointestinal tract, The American Journal of Clinical Nutrition, Volume 75, Issue 5, May 2002, Pages 789–808.

17 – Penkert RR, Rowe HM, Surman SL, Sealy RE, Rosch J, Hurwitz JL. Influences of Vitamin A on Vaccine Immunogenicity and Efficacy. Front Immunol. 2019;10:1576.

18 – Jariwalla RJ, Harakeh S. Antiviral and immunomodu – latory activities of ascorbic acid. Subcell Biochem, 1996;25:213-31

19 – Ely JT. Ascorbic acid role in containment of the world avian flu pandemic. Exp Biol Med, 2007;232(7):847-51.

20 – Byun SH, Jean Y. Administration of Vitamin C in a Patient with Herpes Zoster –a case report. Korean J Pain, 2011; 24:108–111

21 – Gonzalez MJ, Berdiel MJ, Miranda-Massari JR, Duconge J, Rodríguez-López JL, Adrover-López PA. High dose intravenous vitamin C treatment for zika fever. J Orthomolec Med, 2016;31(1):19-22.

22 – Maggini, S.; Beveridge, S.; Sorbara, J.P.; Senatore, G. Feeding the immune system: The role of micronutrients in restoring resistance to infections. CAB Rev. 2008, 3, 1–21

23 – Harakek S, Jariwalla R, Pauling L. Suppression of human immunodeficiency virus replication by ascorbate in chronically and acutely infected cells. Proc Natl Acad Sci USA, 1990; 87:7245–7249

24 – Jariwalla RJ, Harakeh S. Antiviral and immunomodu – latory activities of ascorbic acid. Subcell Biochem, 1996;25:213-31

25 – Ely JT. Ascorbic acid role in containment of the world avian flu pandemic. Exp Biol Med, 2007;232(7):847-51.

26 – Byun SH, Jean Y. Administration of Vitamin C in a Patient with Herpes Zoster –a case report. Korean J Pain, 2011; 24:108–111

27 – Gonzalez MJ, Berdiel MJ, Miranda-Massari JR, Duconge J, Rodríguez-López JL, Adrover-López PA. High dose intravenous vitamin C treatment for zika fever. J Orthomolec Med, 2016;31(1):19-22.

28 – Evans RM, Currie L, Campbell A. The distribution of ascorbic acid between various cellular components of blood, in normal individuals, and its relation to the plasma concentration. Br J Nutr, 1982; 47:473-482

29 – Directiva 2008/100/CE de la Comisión, de 28 de octubre de 2008 , por la que se modifica la Directiva 90/496/CEE del Consejo, relativa al etiquetado sobre propiedades nutritivas de los productos alimenticios, en lo que respecta a las cantidades diarias recomendadas, los factores de conversión de la energía y las definiciones

30 – Carr, A.; Maggini, S. Vitamin C and immune function. Nutrients 2017, 9, 1211.

31 – Hume, R.;Weyers, E. Changes in leucocyte ascorbic acid during the common cold. Scott. Med. J. 1973, 18, 3–7.

32 – Hunt C, Chakravorty NK, Annan G, Habibzadeh N, Schorah CJ. The clinical effects of vitamin C supplementation in elderly hospitalised patients with acute respiratory infections. Int J Vitam Nutr Res. 1994;64(3):212-9.

33 – Wang Y, Lin H, Lin BW, Lin JD. Effects of different ascorbic acid doses on the mortality of critically ill patients: a meta-analysis. Ann Intensive Care. 2019 May 20;9(1):58.

34 – Arabi YM, Fowler R, Hayden FG. Critical care management of adults with community-acquired severe respiratory viral infection. Intensive Care Med. 2020 Feb;46(2):315-328.

35 – Hemilä, H. & Douglas, R. M. (1999). Vitamin C and acute respiratory infections. International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases 3, 756–61.

36 – Hemilä, H. (1997). Vitamin C intake and susceptibility to pneumonia. Pediatric Infectious Diseases Journal 16, 836–7.

37 – Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, Ding WQ. Chloroquine is a zinc ionophore. PLoS One. 2014 Oct 1;9(10):e109180.

38 – Overbeck S, Rink L, Haase H. Modulating the immune response by oral zinc supplementation: a single approach for multiple diseases. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2008;56(1):15–30

39 – Wessells KR, Brown KH. Estimating the global prevalence of zinc deficiency: results based on zinc availability in national food supplies and the prevalence of stunting. PLoS One 2012;7(11):e50568

40 – Himoto T, Masaki T. Associations between zinc deficiency and metabolic abnormalities in patients with chronic liver disease. Nutrients 2018;10(1).

41 – Siva S, Rubin DT, Gulotta G, Wroblewski K, Pekow J. Zinc deficiency is associated with poor clinical outcomes in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2017;23(1):152–7.

42 – Shankar AH, Prasad AS. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection. Am J Clin Nutr 1998;68(2):447s–63s

43 – Ibs, K.-H.; Rink, L. Zinc-Altered Immune function. J. Nutr. 2003, 133, 1452S–1456S

44 – Uchide N, Ohyama K, Bessho T, Yuan B, Yamakawa T. Effect of antioxidants on apoptosis induced by influenza virus infection: inhibition of viral gene replication and transcription with pyrrolidine dithiocarbamate. Antiviral Res 2002;56(3):207–17

45 – Oxford JS, Perrin DD. Inhibition of the particle-associated RNAdependent RNA polymerase activity of influenza viruses by chelating agents. J Gen Virol 1974;23(1):59–71

46 – . te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathog 2010;6(11):e1001176.

47 – Maggini S, Beveridge S, Suter M. A combination of high-dose vitamin C plus zinc for the common cold. J Int Med Res. 2012;40(1):28-42.

48 – Prasad AS. Zinc is an Antioxidant and Anti-Inflammatory Agent: Its Role in Human Health. Front Nutr. 2014 Sep 1;1:14.

49 – Girodon F, Galan P, Monget AL, Boutron-Ruault MC, Brunet-Lecomte P, Preziosi P, Arnaud J, Manuguerra JC, Herchberg S. Impact of trace elements and vitamin supplementation on immunity and infections in institutionalized elderly patients: a randomized controlled trial. MIN. VIT. AOX. geriatric network. Arch Intern Med. 1999 Apr 12;159(7):748-54.

50 – Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949.

51 – Xue J, Moyer A, Peng B, Wu J, Hannafon BN, Ding WQ. Chloroquine is a zinc ionophore. PLoS One. 2014 Oct 1;9(10):e109180.

52 – The New York Times April 2, 2020: https://www.nytimes.com/2020/04/02/technology/doctor-zelenko-coronavirus-drugs.html

53 – Delvecchio R, Higa LM, Pezzuto P, Valadão AL, Garcez PP, Monteiro FL, Loiola EC, Dias AA, Silva FJ, Aliota MT, Caine EA, Osorio JE, Bellio M, O’Connor DH, Rehen S, de Aguiar RS, Savarino A, Campanati L, Tanuri A. Chloroquine, an Endocytosis Blocking Agent, Inhibits Zika Virus Infection in Different Cell Models. Viruses. 2016 Nov 29;8(12):322.

54 – Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73.

55 – te Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathog. 2010 Nov 4;6(11):e1001176.

56- Golik A, Zaidenstein R, Dishi V, et al. Effects of captopril and enalapril on zinc metabolism in hypertensive patients. J Am Coll Nutr. 1998;17:75-80

57 – Cohen N., Golik A. Zinc balance and medications commonly used in the management of heart failure. Heart Fail. Rev. 2006;11:19–24. doi: 10.1007/s10741-006-9189-1.

58 – Peczkowska M. Influence of angiotensin I converting enzyme inhibitors on selected parameters of zinc metabolism. Pol. Arch. Med. Wewn. 1996;96:32–38

59 – Pinargote P, Guillen D, Guarderas JC. ACE inhibitors: upper respiratory symptoms. BMJ Case Rep. 2014 Jul 17;2014:bcr2014205462.

60 – Rochette L, Ghibu S, Muresan A, Vergely C. Alpha-lipoic acid: molecular mechanisms and therapeutic potential in diabetes. Can J Physiol Pharmacol. 2015 Dec;93(12):1021-7.

61 – O’Neill HC, Rancourt RC, White CW. Lipoic acid suppression of neutrophil respiratory burst: effect of NADPH. Antioxid Redox Signal. 2008 Feb;10(2):277-85.

62 – Hummel T, Heilmann S, Hüttenbriuk KB. Lipoic acid in the treatment of smell dysfunction following viral infection of the upper respiratory tract. Laryngoscope. 2002 Nov;112(11):2076-80.

63 – G. D. Rubenfeld, E. Caldwell, E. Peabody et al., Incidence and outcomes of acute lung injury. New England Journal of Medicine, vol. 353, nº. 16, pp. 1685–1693, 2005.

64 – S. E. Erickson, G. S. Martin, J. L. Davis, M. A. Matthay, and M. D. Eisner. Recent trends in acute lung injury mortality: 1996–2005.Critical Care Medicine, vol. 37, nº. 5, pp. 1574–1579, 2009.

65 – R. M. Ogborne, S. A. Rushworth, and M. A. O’Connell, α-lipoic acid-induced heme oxygenase-1 expression is mediated by nuclear factor erythroid 2-related factor 2 and p38 mitogen-activated protein kinase in human monocytic cells. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 25, no. 10, pp. 2100–2105, 2005.

66 – K. A. Kirkby and C. A. Adin, Products of heme oxygenase and their potential therapeutic applications.American Journal of Physiology, vol. 290, no. 3, pp. F563–F571, 2006.

67 – Lin YC, Lai YS, Chou TC. The protective effect of alpha-lipoic Acid in lipopolysaccharide-induced acute lung injury is mediated by heme oxygenase-1. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:590363.

68 – Tergaonkar V: NF.B pathway: a good signaling paradigm and therapeutic target. Int J Biochem Cell Biol 38:1647Y1653, 2006

69 – Bedirli A, Kerem M, Pasaoglu H, Akyurek N, Tezcaner T, Elbeg S, Memis L, Sakrak O: beta-Glucan attenuates inflammatory cytokine release and prevents acute lung injury in an experimental model of sepsis. Shock 27:397Y401, 2007

70 – Cadirci E, Altunkaynak BZ, Halici Z, Odabasoglu F, Uyanik MH, Gundogdu C, Suleyman H, Halici M, Albayrak M, Unal B. Alpha-lipoic acid as a potential target for the treatment of lung injury caused by cecal ligation and puncture-induced sepsis model in rats. Shock. 2010 May;33(5):479-84.

71 – Shoji Y, Takeuchi H, Fukuda K, Fukunaga K, Nakamura R, Takahashi T, Wada N, Kawakubo H, Miyasho T, Hiratsuka T, Inomata M, Betsuyaku T, Kitagawa Y. The alpha-lipoic acid derivative DHLHZn: a new therapeutic agent for acute lung injury in vivo. Inflamm Res. 2017 Sep;66(9):803-811.

72 – Remick, D.G. Interleukin-8. Crit. Care Med. 2005, 33, S466–S467

73 – Mokhtari V, Afsharian P, Shahhoseini M, Kalantar SM, Moini A. A Review on Various Uses of N-Acetyl Cysteine. Cell J. 2017 Apr-Jun;19(1):11-17.

74 – Tattersall AB, Bridgman KM, Huitson A. Acetylcysteine (Fabrol) in chronic bronchitis – a study in general practice. J Int Med Res 1983;11:279–284.

76 – Knobil K, Choi AM, Weigand GW, Jacoby DB. Role of oxidants in influenza virus-induced gene expression. Am J Physiol 1998;274:L134–L142

76 – Geiler J, Michaelis M, Naczk P, Leutz A, Langer K, Doerr HW, Cinatl J Jr. N-acetyl-L-cysteine (NAC) inhibits virus replication and expression of pro-inflammatory molecules in A549 cells infected with highly pathogenic H5N1 influenza A virus. Biochem Pharmacol. 2010 Feb 1;79(3):413-20.

77 – Perricone C, De Carolis C, Perricone R. Glutathione: a key player in autoimmunity. Autoimmun Rev. 2009 Jul;8(8):697-701.

78 – Rottner M, Freyssinet JM, Martínez MC. Mechanisms of the noxious inflammatory cycle in cystic fibrosis. Respir Res. 2009 Mar 13;10(1):23.

79 – Zembron-Lacny A, Slowinska-Lisowska M, Szygula Z, Witkowski K, Szyszka K. The comparison of antioxidant and hematological properties of N-acetylcysteine and alpha-lipoic acid in physically active males. Physiol Res. 2009;58(6):855-61.

80 – McCarty MF, DiNicolantonio JJ. Nutraceuticals have potential for boosting the type 1 interferon response to RNA viruses including influenza and coronavirus. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Feb 12.

81 – Smith, Micholas; Smith, Jeremy C. (2020): Repurposing Therapeutics for COVID-19: Supercomputer-Based Docking to the SARS-CoV-2 Viral Spike Protein and Viral Spike Protein-Human ACE2 Interface. ChemRxiv. Preprint.

82 – Khaerunnisa, S.; Kurniawan, H.; Awaluddin, R.; Suhartati, S.; Soetjipto, S. Potential Inhibitor of COVID-19 Main Protease (Mpro) From Several Medicinal Plant Compounds by Molecular Docking Study. Preprints 2020, 2020030226

83 – Yi L, et al. Small Molecules Blocking the Entry of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus into Host Cells. Journal of Virology Sep 2004, 78 (20) 11334-11339;

84 – Nguyen TTH, Woo HJ, Kang HK, Nguyen VD, Kim YM, Kim DW. et al. Flavonoid-mediated inhibition of SARS coronavirus 3C-like protease expressed in Pichia pastoris. Biotechnol Lett. 2012;34:831-8

89 – de Vries F, Pouwels S, Bracke M, Leufkens HG, Cooper C, Lammers JW, van Staa TP. Use of beta-2 agonists and risk of hip/femur fracture: a population-based case-control study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Jun; 16(6):612-9.

90 – Mu C, Zhu W. Antibiotic effects on gut microbiota, metabolism, and beyond. Appl Microbiol Biotechnol. 2019 Dec;103(23-24):9277-9285.

91 – Sun L, Zhang X, Zhang Y, Zheng K, Xiang Q, Chen N, Chen Z, Zhang N, Zhu J, He Q. Antibiotic-Induced Disruption of Gut Microbiota Alters Local Metabolomes and Immune Responses. Front Cell Infect Microbiol. 2019 Apr 24;9:99.

92 – Van Staa T.P., Leufkens H.G., Cooper C. The Epidemiology of Corticosteroid-Induced Osteoporosis: A Meta-analysis. Osteoporos. Int. 2002;13:777–787.

93 – Bia MJ, Tyler K, DeFronzo R. The effect of dexamethasone on renal potassium excretion and acute potassium tolerance.. Endocrinology. 1983 Nov; 113(5):1690-6.

94 – Basu T.K. Vitamin C-aspirin interactions. Int. J. Vitam. Nutr. Res. Suppl. 1982;23:83–90

95 – Ravina A, Slezak L, Mirsky N, Bryden NA, Anderson RA Reversal of corticosteroid-induced diabetes mellitus with supplemental chromium. Diabet Med. 1999 Feb; 16(2):164-7

96 – Fisher ES, Curry SC. Evaluation and treatment of acetaminophen toxicity. Adv Pharmacol. 2019;85:263-272.

97 – Owumi SE, Andrus JP, Herzenberg LA, Herzenberg LA. Co-administration of N-Acetylcysteine and Acetaminophen Efficiently Blocks Acetaminophen Toxicity. Drug Dev Res. 2015 Aug;76(5):251-8.

98 – Gómez de Tejada Romero M.J.. Acciones extraóseas de la vitamina D. Rev Osteoporos Metab Miner  [Internet]. 2014  Mar  ;6( Suppl 1 ): 11-18. 

99 – Beard, J.A.; Bearden, A.; Striker, R. Vitamin D and the anti-viral state. J. Clin. Virol. 2011, 50, 194–200

100 – Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, et al. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients. 2020;12(4):E988.

101 – Wang T, Nestel FP, Bourdeau V, Nagai Y, Wang Q, Liao J. Cutting edge: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J Immunol 2004;173:2909-12.

102 – Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J 2005;19:1067-77

103 – Teymoori-Rad M, Shokri F, Salimi V, Marashi SM. The interplay between vitamin D and viral infections. Rev Med Virol 29: e2032, 2019.

104 – Guo YR, Cao QD, Hong ZS, Tan YY, Chen SD, Jin HJ, Tan KS, Wang DY, Yan Y. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status. Mil Med Res 7: 11, 2020

105 – Hong M, Xiong T, Huang J, Wu Y, Lin L, Zhang Z, Huang L, Gao D, Wang H, Kang C, Gao Q, Yang X, Yang N, Hao L. Association of vitamin D supplementation with respiratory tract infection in infants. Matern Child Nutr 5: e12987, 2020

106 – Tsujino I, Ushikoshi-Nakayama R, Yamazaki T, Matsumoto N, Saito I. Pulmonary activation of vitamin D3 and preventive effect against interstitial pneumonia. J Clin Biochem Nutr 65: 245–251, 2019.

107 – Zhou YF, Luo BA, Qin LL. The association between vitamin D deficiency and community-acquired pneumonia: A meta-analysis of observational studies. Medicine (Baltimore) 98: e17252, 2019

108 – Jiménez-Sousa MÁ, Martínez I, Medrano LM, Fernández-Rodríguez A, Resino S. Vitamin D in human immunodeficiency virus infection: influence on immunity and disease. Front Immunol 9: 458, 2018.

109 – Xu J, Yang J, Chen J, Luo Q, Zhang Q, Zhang H. Vitamin D alleviates lipopolysaccharide-induced acute lung injury via regulation of the reninangiotensin system. Mol Med Rep 16: 7432–7438, 2017.

110 – Sharifi, A.; Vahedi, H.; Nedjat, S.; Rafiei, H.; Hosseinzadeh-Attar, M.J. Effect of single-dose injection of vitamin D on immune cytokines in ulcerative colitis patients: A randomized placebo-controlled trial. APMIS 2019, 127, 681–687

111 – Cantorna, M.T.; Snyder, L.; Lin, Y.D.; Yang, L. Vitamin D and 1,25(OH)2D regulation of T cells. Nutrients 2015, 7, 3011–3021

112 – Jeffery, L.E.; Burke, F.; Mura, M.; Zheng, Y.; Qureshi, O.S.; Hewison, M.; Walker, L.S.; Lammas, D.A.; Raza, K.; Sansom, D.M. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflammatory cytokines and promote development of regulatory T cells expressing CTLA-4 and FoxP3. J. Immunol. 2009, 183, 5458–5467

113 – Jiménez-Sousa MA, Jiménez JL, Fernández-Rodríguez A, BrochadoKith O, Bellón JM, Gutierrez F, Díez C, Bernal-Morell E, Viciana P, Muñoz-Fernández MA, Resino S. VDR rs2228570 polymorphism is related to non-progression to AIDS in antiretroviral therapy naïve HIVinfected patients. J Clin Med 8: E311, 2019.

114 – Novel, C.P.E.R.E. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020, 41, 145–151

115 – Grober, U.; Kisters, K. Influence of drugs on vitamin D and calcium metabolism. Dermatoendocrinol 2012, 4, 158–166

116 – Uwitonze, A.M.; Razzaque, M.S. Role of Magnesium in Vitamin D Activation and Function. J. Am. Osteopath Assoc. 2018, 118, 181–189

117 – Han, J.E.; Jones, J.L.; Tangpricha, V.; Brown, M.A.; Brown, L.A.S.; Hao, L.; Hebbar, G.; Lee, M.J.; Liu, S.; Ziegler, T.R.; et al. High Dose Vitamin D Administration in Ventilated Intensive Care Unit Patients: A Pilot Double Blind Randomized Controlled Trial. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2016, 4, 59–65

118 – Gombart, A.F.; Pierre, A.; Maggini, S. A Review of Micronutrients and the Immune System-Working in Harmony to Reduce the Risk of Infection. Nutrients 2020, 12, 236.

119 – Bode B, Garrett V, Messler J, McFarland R, et al. Glycemic Characteristics and Clinical Outcomes of COVID-19 Patients Hospitalized in the United States [received via email]. Released April 17, 2020. Accessed April 16, 2020

120 – Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395(10223):507–513

121 – Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol. 2010 Sep;47(3):193-9.

122 – Roca-Ho H, Riera M, Palau V, Pascual J, Soler M. Characterization of ACE and ACE2 Expression within Different Organs of the NOD Mouse. Int J Mol Sci. 2017;18(3):563

123 – Brufsky A. Hyperglycemia, Hydroxychloroquine, and the COVID-19 Epidemic [published online ahead of print, 2020 Apr 15]. J Med Virol. 2020;10.1002/jmv.25887

124 – Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020;395(10223):473-475

125 – Yang Y, Li W, Liu Y, Li Y, Gao L, Zhao JJ. Alpha-lipoic acid attenuates insulin resistance and improves glucose metabolism in high fat diet-fed mice. Acta Pharmacol Sin. 2014 Oct;35(10):1285-92. doi: 10.1038/aps.2014.64. Epub 2014 Aug 25

126 – Hernández A, Papadakos PJ, Torres A, González DA, Vives M, Ferrando C, Baeza J. Two known therapies could be useful as adjuvant therapy in critical patients infected by COVID-19. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2020 May;67(5):245-252. English, Spanish. doi: 10.1016/j.redar.2020.03.004. Epub 2020 Apr 14.

127 – Bergman, P.; Lindh, A.U.; Bjorkhem-Bergman, L.; Lindh, J.D. Vitamin D and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE 2013, 8, e65835

128 – Charan, J.; Goyal, J.P.; Saxena, D.; Yadav, P. Vitamin D for prevention of respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. J. Pharmacol. Pharm. 2012, 3, 300–303

129 – Iddir, M.; Brito, A.; Dingeo, G.; Fernandez Del Campo, S.S.; Samouda, H.; La Frano, M.R.; Bohn, T. Strengthening the Immune System and Reducing Inflammation and Oxidative Stress through Diet and Nutrition: Considerations during the COVID-19 Crisis. Nutrients 2020, 12, 1562.

130 – Strain, J.J.; Mulholland, C.W. Vitamin C and vitamin E–synergistic interactions in vivo? Exs 1992, 62, 419–422

131 – Lee, G.Y.; Han, S.N. The Role of Vitamin E in Immunity. Nutrients 2018, 10, 1614

132 – Tan, P.H.; Sagoo, P.; Chan, C.; Yates, J.B.; Campbell, J.; Beutelspacher, S.C.; Foxwell, B.M.; Lombardi, G.; George, A.J. Inhibition of NF-kappa B and oxidative pathways in human dendritic cells by antioxidative vitamins generates regulatory T cells. J. Immunol. 2005, 174, 7633–7644

133 – Xuan, N.T.; Trang, P.T.; Van Phong, N.; Toan, N.L.; Trung, D.M.; Bac, N.D.; Nguyen, V.L.; Hoang, N.H.; Van Hai, N. Klotho sensitive regulation of dendritic cell functions by vitamin E. Biol. Res. 2016, 49, 45.

134 – Stiff, A.; Trikha, P.; Mundy-Bosse, B.; McMichael, E.; Mace, T.A.; Benner, B.; Kendra, K.; Campbell, A.; Gautam, S.; Abood, D.; et al. Nitric Oxide Production by Myeloid-Derived Suppressor Cells Plays a Role in Impairing Fc Receptor-Mediated Natural Killer Cell Function. Clin. Cancer Res. 2018, 24, 1891–1904

135 – Meydani, S.N.; Meydani, M.; Blumberg, J.B.; Leka, L.S.; Siber, G.; Loszewski, R.; Thompson, C.; Pedrosa, M.C.; Diamond, R.D.; Stollar, B.D. Vitamin E supplementation and in vivo immune response in healthy elderly subjects. A randomized controlled trial. JAMA 1997, 277, 1380–1386

136 – Steinbrenner, H.; Al-Quraishy, S.; Dkhil, M.A.; Wunderlich, F.; Sies, H. Dietary selenium in adjuvant therapy of viral and bacterial infections. Adv. Nutr. 2015, 6, 73–82.

137 – Harthill, M. Review: Micronutrient selenium deficiency influences evolution of some viral infectious diseases. Biol. Trace Elem. Res. 2011, 143, 1325–1336

138 – Steinbrenner, H.; Speckmann, B.; Klotz, L.O. Selenoproteins: Antioxidant selenoenzymes and beyond. Arch. Biochem. Biophys. 2016, 595, 113–119

139 – Saeed, F.; Nadeem, M.; Ahmed, R.S.; Tahir Nadeem, M.; Arshad, M.S.; Ullah, A. Studying the impact of nutritional immunology underlying the modulation of immune responses by nutritional compounds—A review. Food Agric. Immunol. 2016, 27, 205–229.

140 – Saeed, F.; Nadeem, M.; Ahmed, R.S.; Tahir Nadeem, M.; Arshad, M.S.; Ullah, A. Studying the impact of nutritional immunology underlying the modulation of immune responses by nutritional compounds—A review. Food Agric. Immunol. 2016, 27, 205–229.

141 – Steinbrenner, H.; Al-Quraishy, S.; Dkhil, M.A.; Wunderlich, F.; Sies, H. Dietary selenium in adjuvant therapy of viral and bacterial infections. Adv. Nutr. 2015, 6, 73–82 [1] Hiffler, Laurent & Rakotoambinina, Benjamin. (2020). Selenium and RNA virus interactions: Potential implications for SARS-CoV-2 infection (COVID-19). 10.31219/osf.io/vaqz6.

142 – Camiolo G, Tibullo D, Giallongo C, Romano A, Parrinello NL, Musumeci G, Di Rosa M, Vicario N, Brundo MV, Amenta F, Ferrante M, Copat C, Avola R, Li Volti G, Salvaggio A, Di Raimondo F, Palumbo GA. α-Lipoic Acid Reduces Iron-induced Toxicity and Oxidative Stress in a Model of Iron Overload. Int J Mol Sci. 2019 Jan 31;20(3):609

143 – Bonomi F., Cerioli A., Pagani S. Molecular aspects of the removal of ferritin-bound iron by DL-dihydrolipoate. Biochim. Biophys. Acta. 1989;994:180–186

144 – Dabbagh-Bazarbachi H, Clergeaud G, Quesada IM, Ortiz M, O’Sullivan CK, Fernández-Larrea JB. Zinc ionophore activity of quercetin and epigallocatechin-gallate: from Hepa 1-6 cells to a liposome model. J Agric Food Chem. 2014;62(32):8085‐8093.

145 – Glinsky GV. Tripartite Combination of Candidate Pandemic Mitigation Agents: Vitamin D, Quercetin, and Estradiol Manifest Properties of Medicinal Agents for Targeted Mitigation of the COVID-19 Pandemic Defined by Genomics-Guided Tracing of SARS-CoV-2 Targets in Human Cells. Biomedicines. 2020;8(5):E129. Published 2020 May 21.

146 – Lewis W, Dalakas MC. Mitochondrial toxicity of antiviral drugs. Nat Med. 1995;1(5):417-422. doi:10.1038/nm0595-417

147 – Selvaraj S, Ghebremichael M, Li M, Foli Y, Langs-Barlow A, Ogbuagu A, Barakat L, Tubridy E, Edifor R, Lam W, Cheng YC, Paintsil E. Antiretroviral therapy-induced mitochondrial toxicity: potential mechanisms beyond polymerase-γ inhibition. Clin Pharmacol Ther. 2014 Jul;96(1):110-20. doi: 10.1038/clpt.2014.64. Epub 2014 Mar 17.

148 – Eugenia Negredo, Òscar Miró, Benjamí Rodríguez-Santiago, Glòria Garrabou, Carla Estany, Àngels Masabeu, Lluís Force, Pilar Barrufet, Josep Cucurull, Pere Domingo, Carlos Alonso-Villaverde, Anna Bonjoch, Constanza Morén, Núria Pérez-Álvarez, Bonaventura Clotet, MULTINEKA Study Group, Improvement of Mitochondrial Toxicity in Patients receiving a Nucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitor-Sparing Strategy: Results from the Multicenter Study with Nevirapine and Kaletra (MULTINEKA), Clinical Infectious Diseases, Volume 49, Issue 6, 15 September 2009, Pages 892–900,

149 – Upadhyay A, Amanullah A, Chhangani D, Joshi V, Mishra R, Mishra A. Ibuprofen Induces Mitochondrial-Mediated Apoptosis Through Proteasomal Dysfunction. Mol Neurobiol. 2016;53(10):6968-6981.

150 – Kalghatgi S, Spina CS, Costello JC, Liesa M, Morones-Ramirez JR, Slomovic S, Molina A, Shirihai OS, Collins JJ. Bactericidal antibiotics induce mitochondrial dysfunction and oxidative damage in Mammalian cells. Sci Transl Med. 2013 Jul 3;5(192):192ra85.

151 – Nazareth WM, Sethi JK, McLean AE. Effect of paracetamol on mitochondrial membrane function in rat liver slices. Biochem Pharmacol. 1991;42(4):931-936.

152 – iang X, Baucom C, Elliott RL. Mitochondrial Toxicity of Azithromycin Results in Aerobic Glycolysis and DNA Damage of Human Mammary Epithelia and Fibroblasts. Antibiotics (Basel). 2019;8(3):110. Published 2019 Aug 3.

153 – Raffaella T, Fiore F, Fabrizia M, Francesco P, Arcangela L, Salvatore S, et al. Induction of mitochondrial dysfunction and oxidative stress in human fibroblast cultures exposed to serum from septic patients. Life Sci 2012;91: 237e43. H

154 – Fink MP. Cytopathic Hypoxia: mitochondrial dysfunction as mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis. Crit Care Clin 2001;17:219e37

155 – Wesselink E, Koekkoek WAC, Grefte S, Witkamp RF, van Zanten ARH. Feeding mitochondria: Potential role of nutritional components to improve critical illness convalescence. Clin Nutr. 2019;38(3):982-995. doi:10.1016/j.clnu.2018.08.032

156 – Colunga Biancatelli RML, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Quercetin and Vitamin C: An Experimental, Synergistic Therapy for the Prevention and Treatment of SARS-CoV-2 Related Disease (COVID-19). Front Immunol. 2020 Jun 19;11:1451.

157 – Maggini, S. Feeding the immune system: The role of micronutrients in restoring resistance to infections. CAB Rev. Perspect. Agric. Vet. Sci. Nutr. Nat. Resour. 2008, 3.

158 – Wishart, K. Increased micronutrient requirements during physiologically demanding situations: Review of the current evidence. Vitam. Miner. 2017, 6, 1–16.

159 -Ducker, G.S.; Rabinowitz, J.D. One-Carbon metabolism in health and disease. Cell Metab. 2017, 25, 27–42.

160 – Saeed, F.; Nadeem, M.; Ahmed, R.S.; Tahir Nadeem, M.; Arshad, M.S.; Ullah, A. Studying the impact of nutritional immunology underlying the modulation of immune responses by nutritional compounds—A review. Food Agric. Immunol. 2016, 27, 205–229.

161 – Sheybani, Z.; Dokoohaki, M.H.; Negahdaripour, M.; Dehdashti, M.; Zolghadr, H.; Moghadami, M.; Masoom Masoompour, S.; Zolghadr, A.R. The Role of Folic Acid in the Management of Respiratory Disease Caused by COVID-19. ChemRxiv 2020, 12034980

162 – Singh, Y.; Gupta, G.; Kazmi, I.; Al-Abbasi, F.A.; Negi, P.; Chellappan, D.; Dua, K. SARS CoV-2 aggravates cellular metabolism mediated complications in COVID-19 infection. Dermatol. Ther. 2020, e13871

163 – Galmés S, Serra F, Palou A. Current State of Evidence: Influence of Nutritional and Nutrigenetic Factors on Immunity in the COVID-19 Pandemic Framework. Nutrients. 2020 Sep 8;12(9):2738.

164 – Maggini, S. Feeding the immune system: The role of micronutrients in restoring resistance to infections. CAB Rev. Perspect. Agric. Vet. Sci. Nutr. Nat. Resour. 2008, 3

165 – Opinion, S. Scientific opinion on the substantiation of health claims related to copper and protection of DNA, proteins and lipids from oxidative damage (ID 263, 1726), function of the immune system (ID 264), maintenance of connective tissues (ID 265, 271, 1722), ene. EFSA J. 2009, 7, 1211

166 – Hilgenfeld, R. From SARS to MERS: Crystallographic studies on coronaviral proteases enable antiviral drug design. FEBS J. 2014, 281, 4085–4096

167 – Singh, Y.; Gupta, G.; Kazmi, I.; Al-Abbasi, F.A.; Negi, P.; Chellappan, D.; Dua, K. SARS CoV-2 aggravates cellular metabolism mediated complications in COVID-19 infection. Dermatol. Ther. 2020, e13871.

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