El ambiente intestinal suele ser inflamatorio debido a los impactos a los que está sometido como factores ambientales, componentes dietéticos o microorganismos intestinales, entre otros. Este contexto facilita la aparición de algunas patologías como la diarrea, las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) como la enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa (CU) o el síndrome de colon irritable (SCI).

Cada vez más evidencias indican que los aminoácidos juegan un papel significativo en la prevención y tratamiento de la inflamación intestinal. El perfil metabólico de aminoácidos es diferente en función de la alteración intestinal comparado con sujetos control sanos. Por ejemplo, los niveles de glutamina (Gln), glutamato (Glu), metionina (Met), triptófano (Trp) e histidina (His) son significativamente más bajos en pacientes con CU que en grupos controles, mientras que con la asparragina (Asp) y la isoleucina (Ile) se produce exactamente lo contrario.

Aminoácidos y vías de señalización implicadas en la inflamación intestinal

Las funciones protectoras de los aminoácidos en el intestino están estrechamente conectadas con procesos tan importantes como la apoptosis y proliferación de las células epiteliales, expresión de las proteínas de las uniones estrechas o tight junctions (TJ), control de la inflamación intestinal y del estrés oxidativo mediante la inhibición del factor nuclear kappa beta (NF-κβ) y la activación del factor nuclear eritroide 2 (Nrf2). NF-κβ y Nrf2 son dos vías de señalización críticas, la primera regula la expresión de varias citoquinas proinflamatorias y la segunda inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias e incrementa la expresión de genes antioxidantes. En la figura 1 se muestran las vías de señalización en las que los diferentes aminoácidos intervienen en la inflamación intestinal.

El estrés oxidativo y los mediadores inflamatorios son los factores etiológicos en la EII. Por ejemplo, la señalización por el ácido gamma aminobutírico (GABA) regula negativamente la producción de factores proinflamatorios inhibiendo la activación de NF-κβ, por lo que podría resultar de ayuda para frenar la progresión de la enfermedad. Otra característica de la EII es la destrucción de la integridad de la barrera epitelial intestinal (BEI), crucial para la absorción de nutrientes y de la restricción de la entrada de patógenos y está compuesta en su parte superior por las TJs, las uniones adherentes inferiores y los desmosomas. La función de la BEI depende de las TJs, un complejo proteico que incluye las familias de las ocludinas, claudinas y las moléculas de adhesión de unión (JAMs). Los aminoácidos presentan un papel crítico en la expresión de las proteínas de las TJ. El triptófano (Trp) mejora la expresión de la zona occluden-1 y 2, ocludina y claudina 3 y 4 en el intestino y la suplementación con glutamina (Gln) y arginina (Arg) mejoran la permeabilidad y expresión de las proteínas de las TJs. Además, el efecto protector de los aminoácidos se asocia también al estrés del retículo endoplasmático (RE) y la autofagia. El incremento del estrés en el RE conduce a la apoptosis y es un factor crítico para la integridad de la homeostasis intestinal. La autofagia regulada por la señalización vía la diana de rapamicina en las células de mamífero (mTOR) es crucial para inhibir la inflamación intestinal y mantener la homeostasis intestinal. La vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPk) es una señalización importante para los aminoácidos y la inflamación intestinal. De hecho, algunos aminoácidos presentan un papel crítico en la activación de esta vía. Concretamente, la asparragina (Asn) mejora la integridad intestinal regulando a la baja las citoquinas proinflamatorias intestinales, la Arg frena el daño causado por lipopolisacáridos (LPS) a las células inmunitarias y del intestino. La Gln junto con la Arg descienden la producción de TNF-α y otras citoquinas proinflamatorias.

Papel de los aminoácidos esenciales (AAE), condicionalmente esenciales (AACE) y no esenciales (AANE)

De forma general los AAE y los AACE presentan papeles antinflamatorios actuando sobre NF- κβ, receptores sensibles al calcio (RSCa), MAPk y mTOR para frenar la expresión de citoquinas proinflamatorias.  Las funciones y las vías de señalización de los AAE en la inflamación intestinal se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Las funciones y vías de señalización   de los AAE y los AACE en la inflamación intestinal.
Aminoácidos	Funciones	Vías de señalización
Triptófano	↑IL-22 en la barrera intestinal     ↓IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, células Th1	5-HT, mTOR, AHR     Card9, ACE2, RSCa, MAPK
Fenilalanina	↑ habilidad   antinflamatoria, GSH     ↓TNF-α, IL-6, IL-8, estrés oxidativo	RSCa
Metionina	↑ Integridad intestinal, Cys y GSH     ↓IL-1β, TNF-α, estrés oxidativo	NF-κβ
Lisina	↑ GSH, SOD, CAT     ↓IL-1β, IL-6, IL-17, TNF-α, IFN-γ	RSCa, NF-κβ
Treonina	↑ MUC2, IgA, barrera intestinal	NF-κβ, mTOR, MAPK
Valina	↑ producción de inmunoglobulinas     ↓ TNF-α, IL-6, IFN-γ, IL-1β y IL-17	GCN2, RSCa
Leucina	↑integridad intestinal     ↓inflamación intestinal	mTOR, GCN2     NF-κβ, MAPK
Isoleucina	↑ expresión de β-defensinas	GCN2,   GPCRs, MAPK
Arginina	↑ regulación de la microbiota intestinal     ↓estrés oxidativo, IL-1β, IL-6 y IL-8     ↓reclutamiento inflamatorio de   neutrófilos	NF-κβ     iNOS     MAPK
Histidina	↓ IL-6, IL-8, TNF-α	NF-κβ
Cisteína	↑ Tight Junctions, barrera intestinal y homeostasis     ↓ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 y estrés oxidativo	NF-κβ,   NRf2     mTOR
Prolina	↑ SOD, proteínas de las Tight Junctions	Por definir
Tirosina	↑ Salud intestinal y función inmunitaria	RSCa
Las funciones de los AAE y los AACE en   la inflamación intestinal dependen principalmente de las vías de señalización   NF-κβ, iNOS, MAPK, ACE2, GCN2, RSCa y mTOR. AHR: receptor de aril   hidrocarburos; 5-HT: 5 hidroxitriptófano; Card9: dominio de reclutamiento de   caspasa miembro de la familia 9; mTOR: diana de rapamicina en las células de   mamíferos; MUC-2: mucina-2; MPO: mieloperoxidasa; RSCa: receptor sensible al   calcio; MAPK: proteína quinasa activada por mitógeno; NF-κβ: factor nuclear& kappa-beta; Cys: cisteína; GSH: glutation; iNOS: óxido nítrico sintasa   inducible; ACE2: enzima convertidora de angiotensina 2; GPCRs: receptores de   acoplados de proteína G; SOD: superóxido dismutasa; CAT: catalasa; GCN2:   general controlled nonrepressed kinase 2.

Uno de los AAE más representativos en la inflamación intestinal es el Trp a través de la señalización por el 5-hidroxitriptófano (5-HT). La señalización por 5-HT se realiza a partir de la triptófano hidroxilasa 1 (TPH-1), los receptores 5-HT y los transportadores recaptadores de serotonina (SERT). La mucosa intestinal es la principal zona de síntesis de 5-HT. Liberado desde las células enterocromafines, el 5-HT ejerce su función reguladora en el intestino. Las funciones del 5-HT se explican mediante diferentes receptores:

• 5-HT3 y 5-HT4 se relacionan principalmente con la EII
• los antagonistas del receptor 5-HT3 ejercen funciones antinflamatorias inhibiendo la producción de citoquinas inflamatorias en casos de colitis
• 5-HT2B presenta un efecto remarcable en el colon humano
• 5-HT7 regula la severidad de la inflamación intestinal en colitis o en EC

Muchas publicaciones indican que el receptor para la IL-10 (IL-10R) se regula a través de los receptores de aril hidrocarburos (AhR) en el colon. Modelos animales sin IL-10 o IL-10R son sensibles a la colitis porque la IL-10 es una citoquina antiinflamatoria que reprime la producción de mediadores proinflamatorios. La quinurenina (Kyn), procedente del metabolismo del Trp, se une a AhR para regular la inflamación sistémica, y la investigación ha confirmado que los niveles de Kyn se incrementan durante la inflamación intestinal para inducir la expresión de IL-10R. Además, el metabolismo del Trp modula la expresión de IL-22 vital para el mantenimiento de la homeostasis intestinal.

La suplementación con Arg modifica la microbiota intestinal y en modelos animales, disminuye la sintomatología de la colitis. La histidina (His) por su parte, también incide en la mejora de la colitis ya que inhibe la síntesis de mediadores proinflamatorios y además, el descenso de His incrementa el riesgo de recaídas en pacientes con CU, por lo que puede ser un marcador predictivo no invasivo de la inflamación intestinal. De este modo, la suplementación conjunta de Arg e His para prevenir o tratar la inflamación intestinal puede ser una herramienta útil en patologías intestinales asociadas a la inflamación.

La deficiencia de aminoácidos no esenciales (AANE) daña la barrera intestinal y la expresión de las proteínas de las TJ. La serina (Ser) regula de forma inmediata la inmunidad adaptativa modulando la proliferación de las células T, la alanina (Ala) es necesaria para la síntesis inmunitaria y la Gln mantiene la integridad de la barrera intestinal y su deficiencia conduce a la atrofia de las vellosidades intestinales, la reducción de las TJ y el incremento de la permeabilidad. La tabla 2 explica en detalle las acciones más destacables de los AANE en la inflamación intestinal.

Tabla 2. Las funciones y vías de señalización de los AANE en la inflamación intestinal.
Aminoácido	Funciones	Vía de señalización
Glutamina	↑ barrera intestinal, antinflamación, IgA ↓ citoquinas proinflamatorias	NF-κβ, mTOR MAPK/ERK
Glicina	↑ barrera mucosa intestinal ↓ TNF-α, IL-1, IL-6, estrés oxidativo	NF-κβ
Glutamato	↑ barrera mucosa intestinal ↓ TNF-α, IL-1 y estrés oxidativo	Por definir
Aspartato/Asparragina	↑ función barrera intestinal ↓ citoquinas proinflamatorias	NF-κβ MAPK
Alanina	↑ defensa intestinal y función protectora	Por definir
Serina	↑ protección colon, recuperación mucosa ↑ síntesis mucina, microbiota intestinal	Por definir
Las funciones de AANE en la inflamación intestinal dependen principalmente de las vías de señalización NF-κβ, iNOS, MAPK, ACE2, GCN2, RSCa y mTOR. AHR: receptor de aril hidrocarburos; 5-HT: 5 hidroxitriptófano; Card9: dominio de reclutamiento de caspasa miembro de la familia 9; mTOR: diana de rapamicina en las células de mamíferos; MUC-2: mucina-2; MPO: mieloperoxidasa; RSCa: receptor sensible al calcio; MAPK: proteína quinasa activada por mitógeno; NF-κβ: factor nuclear kappa-beta; Cys: cisteína; GSH: glutation; iNOS: óxido nítrico sintasa inducible; ACE2: enzima convertidora de angiotensina 2; GPCRs: receptores de acoplados de proteína G; SOD: superóxido dismutasa; CAT: catalasa; GCN2: general controlled nonrepressed kinase 2.

El sensor de aminoácidos GNC2 regula la inflamación intestinal

La respuesta integrada al estrés (RIE) es un mecanismo homeostático por el cual las células eucariotas detectan y responden a las señales que inducen estrés, como la falta de aminoácidos. La quinasa no reprimida de control general (GNC2) es un sensor clave de la RIE y modula la síntesis de proteínas en respuesta a la inanición por falta de aminoácidos. GCN2 suprime la inflamación intestinal inhibiendo la activación del inflamasoma, disparando la autofagia y previniendo el estrés oxidativo y la diferenciación de las células Th17 en casos de colitis.

Numerosas evidencias sugieren que la malnutrición se relaciona con la inflamación intestinal y concretamente el aporte insuficiente de aminoácidos se relaciona siempre con la inflamación intestinal vía la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), una importante enzima del sistema renina-angiotensina que se expresa en diversos órganos, incluido el intestino delgado, y presenta y es crucial en el control de la inflamación intestinal como estabilizador de los transportadores de aminoácidos. ECA2 regula la respuesta inmunitaria y la microbiota intestinal, hecho que explica la inflamación intestinal bajo situaciones de malnutrición severa.

En modelos animales la ausencia o mutación de ECA2 desciende la recaptación de Trp, conduce al descenso de la expresión de péptidos antimicrobianos y el cambio de la microbiota intestinal, incrementando la sensibilidad a la inflamación intestinal.

En conclusión, las funciones de los aminoácidos en la inflamación intestinal se asocian principalmente con la mejora de la barrera intestinal, atenuando el daño en el intestino, suprimiendo el estrés oxidativo e inhibiendo la expresión de las citoquinas proinflamatorias. Es importante poder considerar el aporte conjunto de aminoácidos AAE, AACE y AANE como una forma terapéutica segura y eficaz para abordar la inflamación intestinal.

Fang He, Chenlu Wu, Pan Li, Nengzhang Li, Dong Zhang, Quoqiang Zhu, Wenkai Ren and Yuanyi Peng. Functions and signaling pathways of amino acids in intestinal inflammation. Res Int. 2018 Feb 26;2018:9171905.

Amino Base es el conjunto equilibrado de aminoácidos esenciales y condicionalmente esenciales en forma libre, junto con nucleótidos, citidina, uridina y factores vitamínicos como colina y mioinositol. Este conjunto micronutricional mejora la integridad de la barrera intestinal incrementando la producción de las tight junctions y de la mucina intestinal, contribuyendo al control de la inflamación intestinal y el estrés oxidativo.

Amino Base forma parte del programa de La Micronutrición Básica.

La Micronutrición Básica se compone de CN Base o Petit CN Base, Omega Base y Amino Base, que aporta los conjuntos micronutricionales necesarios para un óptimo funcionamiento del organismo. En su composición se escogen los micronutrientes más biodisponibles, bioidénticos y/o bioaccesibles por el organismo, para facilitar la mayor impregnación de los micronutrientes en tejidos y células. No interaccionan con los fármacos y pueden ser administrados a cualquier persona independientemente de la edad, sexo o condición de salud y con cualquier tipo de patología y/o tratamiento, incluyendo insuficiencia hepática y renal y cáncer.

CN Base aporta equipos micronutricionales de vitaminas, minerales y dosis efectivas de factores vitamínicos como coenzima Q10 y ácido R-lipoico. Estos conjuntos micronutricionales se presentan en las formas moleculares clave para poder ser absorbidas en caso de ser portadores de polimorfismos genéticos poco favorables. Se aportan las vitaminas en forma activa (metilfolato, metilcobalamina, dibencozida, riboflavina 5’fosfato y piridoxal 5’fosfato), junto con los otros coenzimas vitamínicos y cofactores metálicos.

Petit CN Base es un conjunto equilibrado de los 24 micronutrientes más importantes para un óptimo desarrollo, junto a scFOS y S. boulardii. Es un complemento micronutricional para el embarazo, lactancia y niños en crecimiento, compuesto por vitaminas, minerales, colina, fructooligosacáridos de cadena corta con acción prebiótica y Saccharomyces boulardii con acción probiótica. Entre las vitaminas destacan las formas activas más biodisponibles de ácido fólico (metilfolato), vitamina B12 (metilcobalamina); vitamina B6 (piridoxal 5-fosfato); vitamina B2 (riboflavina 5-fosfato); vitamina D (colecalciferol), vitamina A (retinol)… Entre los minerales, encontramos el hierro liposomado, el zinc en forma de gluconato junto con otros minerales en forma de citratos.

Omega Base es un complemento micronutricional a base de ácidos grasos omega 3 y omega 6. Aporta un alto y equilibrado contenido en ácidos grasos poliinsaturados omega 3 y omega 6, en una combinación y proporción que consiguen la mayor actividad biológica, impregnando la membrana plasmática y asegurando la formación de fosfolípidos y eicosanoides adecuados para el control de la inflamación crónica de bajo grado.