El papel del glutation en la protección frente a la respuesta inflamatoria severa desencadenada por la COVID-19

La inflamación pulmonar es la principal causa de alteración respiratoria potencialmente mortal en estadios severos por infección de SARS-CoV-2, y se caracteriza por la tormenta de citoquinas.  

El abordaje farmacológico estándar se basa en utilizar o bien fármacos antivirales con el objetivo de bloquear la replicación viral, o bien el uso de fármacos inhibidores de vías inflamatorias en otras patologías crónicas. Desafortunadamente, estos fármacos no son efectivos en la curación de la mayoría de casos severos de SARS-CoV-2, y, además, presentan varios efectos secundarios. Lo más desconcertante de esta patología es la gran heterogeneidad en la respuesta entre los pacientes afectados, que van dese síntomas severos hasta progresión asintomática.  

La respuesta inflamatoria se remonta a la vía de entrada viral a través del receptor ACE2. La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es una proteasa que junto con la enzima convertidora de angiotensina (ACE), forman parte del sistema renina-angiotensina (SRA). Se localizan en la superficie celular y compiten por los mismos sustratos, la angiotensina I y II. ACE2 contrarresta la actividad de ACE descendiendo la cantidad de angiotensina II (ANGII) e incrementando el péptido angiotensina 1-7 (ANG1-7). Los efectos posteriores de las dos enzimas son opuestos: la actividad ACE conduce a la vasoconstricción, estrés oxidativo, inflamación y apoptosis, mientras que ACE2 causa vasodilatación, angiogénesis y efectos antinflamatorios, antioxidantes y antiapoptóticos. El estrés oxidativo generado por la actividad de ACE es debido a uno de sus metabolitos, ANGII, que incrementa la producción de las especies reactivas de oxígeno (EROs) a través de la activación de la oxidasa NADPH y la generación de aniones peroxinitritos. La ANG1-7, en cambio, es sintetizada a través de la actividad ACE2 y lleva a la regulación a la baja de las rutas prooxidantes, que previenen o atenúan el daño celular inducido por el estrés oxidativo. 

Cada persona presenta un balance distinto entre ACE y ACE2 y puede ser propensa a la inflamación si ACE2 prevalece. Cuando esto ocurre y se añade la infección por SARS-CoV-2 que regula a la baja la abundancia de ACE2 en la superficie celular, el resultado es una sobreacumulación tóxica de ANGII, inflamación exacerbada y, finalmente, síndrome de distrés respiratorio agudo y miocarditis fulminante. Un balance distinto de ACE respecto ACE2 podría explicar la respuesta heterogenia a infecciones causada por un mismo virus. 

Reducir el estrés oxidativo secundario al desequilibrio entre ACE y ACE2 puede ser una aproximación a tener en cuenta para la prevención y el tratamiento de la COVID-19. El estrés oxidativo es la consecuencia del fallo de los sistemas de defensa antioxidantes para mantener las EROs y las especias reactivas de nitrógeno bajo control. Las EROs actúan como moléculas de señalización que inducen la liberación de citoquinas proinflamatorias y la desregulación de esta respuesta es esencial en el desarrollo de la inflamación. 

Situaciones asociadas con bajos niveles de GSH (Glutation)

GSH juega un papel central en la patofisiología de muchas enfermedades. La clínica asociada a casos severos de COVID-19, es la evidencia que existe una alteración en el reabastecimiento de GSH.

  1. Edad: es el riesgo principal de morbilidad y mortalidad en pacientes COVID-19. Diversos estudios confirman que con la edad la cantidad de GSH disminuye en diversos tejidos, este descenso es mayor en el pulmón y si se añade la contaminación del aire, el GSH queda muy reducido.
  2. Sexo: mientras que hombres y mujeres presentan la misma prevalencia con respecto a la infección, los hombres con COVID-19 tienen un mayor riesgo de mal pronóstico y muerte, independientemente de la edad. Las investigaciones relacionadas con el efecto de las hormonas sexuales y la producción de radicales libres y peróxidos lipídicos, muestran que el descenso de la concentración de GSH en los eritrocitos de hombres sanos es debida a una utilización más rápida de GSH frente al incremento de radicales libres desencadenado por la testosterona.
    Los estrógenos pueden regular a la baja la producción de EROs desencadenada por el desequilibrio entre ACE y ACE2, por lo que las mujeres presentan un riesgo menor de la depleción de GSH. Además, los estrógenos modulan el sistema renina angiotensina local a través de la regulación simultánea a la baja de ACE y al alta de la expresión de los receptores de ACE2, AT2R y ANG1-7. El estradiol activa de forma directa la expresión de ACE2 en diferentes tejidos, mientras que 17beta-estradiol incrementa el contenido de las proteínas disulfito reductasas dependientes de GSH y protege las células endoteliales del estrés oxidativo.
    Existen diferencias entre sexos también respecto a la capacidad enzimática catabólica de la enzima gama glutamiltranspeptidasa siendo mayor en mujeres que en hombres. Esto significa que incluso en situaciones basales en las que los niveles de GSH es similar, después de la administración de fármaco o contaminantes que requieren del sistema de desintoxicación dependiente de GSH, el descenso de GSH es mayor en hombres que en mujeres.
  3. Cortisol:  un estudio en el que se analizó la administración de glucocorticoides antinflamatorios en casos de síndrome de distrés respiratorio agudo, mostró que a la administración de hidrocortisona le seguía una depleción de GSH y una menor actividad de la glutation reductasa en las células tipo II del epitelio alveolar.
  4. Diabetes: la diabetes se ha asociado ampliamente con el daño oxidativo, incremento de la ratio GSSG/GSH y el descenso del contenido de GSH en diferentes tejidos. El descenso en GSH se asocia, en la mayoría de los casos con un incremento de la actividad de NF-kB. La resistencia a la insulina está negativamente relacionada con la actividad de la NO sintasa endotelial (eNOS), estableciendo el vínculo entre las enfermedades metabólicas y cardiovasculares.
  5. Hipertensión: junto con la diabetes, es la comorbilidad más frecuente en los pacientes COVID-19. En la hipertensión se produce una activación del sistema renina-angiotensina principalmente por la sobrexpresión secundaria de renina debida a los bajos niveles de vitamina D, el descenso de la actividad de eNOS y el descenso de GSH. Ya que en los pacientes hipertensos el descenso de GSH se acompaña de la reducción de las enzimas relacionadas (catalasa, GSH peroxidasa y GST) e incremento de los peróxidos lipídicos, la hipótesis predominante es que el GSH decrece debido a una explosión de la producción de EROs, secundario a un proceso inflamatorio.
  6. Obesidad: en individuos obesos el estrés oxidativo y la inflamación crónica son factores subyacentes importantes que ocasionan el desarrollo de patologías como diabetes y enfermedad cardiovascular. Muchos estudios han concluido que en los pacientes obesos el estrés oxidativo se asocia a reducciones de los niveles de GSH y descenso de la ratio GSH/GSSG.
  7. Farmacoterapia: la glutation S-transferasa es la enzima que cataliza la conjugación de GSH a xenobióticos lipofílicos, entre los que se incluyen la mayoría de fármacos. Entre los fármacos que afectan los niveles de GSH destacan el paracetamol, doxorrubicina, fármacos antimaláricos, cloroquina (CQ), etopósido, opiáceos, etanol y antidepresivos. El uso de la CQ merece una precaución especial, ya que aparte de su efecto prooxidante que produce una depleción de GSH, CQ se acumula en los lisosomas alcalinizándolos y perjudicando la captación de nutrientes del torrente sanguíneo.

Acciones protectoras del GSH

El pool de moléculas de GSH disponibles es fijo, por lo que cualquier incremento inesperado de su uso lleva a un descenso de moléculas libres y deterioro de otras vías que compiten por utilizarlo. Por ejemplo, cuando el GSH se conjuga, se extrae de las enzimas que utilizan esta molécula como sustrato o cofactor. Es relevante para explicar el motivo por el que una deficiencia de GSH puede producirse y afectar a vías involucradas en síntomas virales severos.  

En la tabla 1 se muestran las funciones de GSH en relación a su impacto en la inflamación exacerbada que ocurre en la COVID-19 y en la sintomatología desarrollada durante la enfermedad. 

Tabla 1. Funciones de GSH relacionadas con la inflamación exacerbada en la COVID-19.
GSH protege a las células neutralizando las EROs El incremento de EROs en la progresión de procesos inflamatorios y concretamente en los neutrófilos polimorfonucleares en la zona inflamada, causa disfunción endotelial y daño tisular.
GSH se conjuga con xenobióticos lipofílicos GST cataliza la conjugación de muchos fármacos facilitando su excreción y metabolismo.
GSH como cofactor o sustrato enzimático La enzima leucotrieno C4 sintasa conjuga el LTA4 con GSH para formar LTC4, con actividad mediadora del estrechamiento de las vías respiratorias.
GSH y la señalización por NO La síntesis de GSNO es dependiente de GSH y tiene un papel crítico en la señalización por NO. NO en presencia de GSH regula la circulación sanguínea de acuerdo con el influjo de calcio.

Abreviaciones: GSH: glutation reducido; EROs: especias reactivas de oxígeno; GST: glutation S-transferasa; LTA4: leucotrieno A4; LTC4: leucotrieno C4; GSNO: glutation S-nitroso; NO: óxido nítrico.  

Los beneficios de GSH en la inflamación conducida por el desequilibrio de ACE/ACE2 

La expresión y actividad de ACE están moduladas por GSH, de hecho, la forma oxidada GSSG presenta una acción activadora de la actividad de ACE, mientras que GSH proporciona un efecto inhibidor. La potenciación de la producción de ANGII puede deberse a una reducción de la expresión y actividad de ACE2; este sería el caso de la infección por coronavirus, que reconoce ACE2 como su punto de unión extracelular. Comparado con SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 presenta una afinidad 4 veces mayor por ACE2. La infección de las células por parte de los virus SARS que se unen a ACE2 tiene dos efectos, la inhibición de la actividad de ACE2 y el descenso de la expresión de ACE2 en las células infectadas. El incremento de ANGII activa las NADPH oxidasas generando diversos tipos de radicales libres, que pueden ser secuestrados por GSH. La oxidación mediada por EROs puede a su vez alterar la expresión genética a través de la inducción de las cascadas de señalización o la interacción con los factores de transcripción. Entre estos factores, NF-kB representa un papel destacado ya que su protagonismo en la inflamación y el síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) ya ha sido demostrado en anteriores publicaciones. La proteína N de la nucleocápside viral activa la expresión de interleuquina-6 (IL6) a través NF-kB. En pacientes con SRAS los niveles elevados de IL6 en estadios agudos se asocian a lesiones pulmonares. Reduciendo la producción de EROs, GSH inhibe la activación de NF-kB manteniendo la tormenta de citoquinas bajo control. Estos efectos se describen en la Figura 1. 

Figura 1.- Los efectos antinflamatorios del glutation reducido (GSH) se ejercen a través de la inhibición de la actividad ACE, descenso de las especias reactivas de oxígeno (EROs) y reducción de la activación de NF-kB. El equilibrio entre ACE/ACE2 se desplaza hacia ACE por la forma oxidada del glutation (GSSG) y la renina. Abreviaciones: AL: ácido R-lipoico; GPx: glutation peroxidasa; GR: glutation reductasa; NAC: n-acetilcisteína; NF-kB: Factor nuclear kappa beta; PMNs: neutrófilos polimorfonucleares.

Tratamiento con GSH y tioles  

En las enfermedades inflamatorias, se detecta un estrés oxidativo sistémico mientras decrecen los niveles de tioles totales. Un estudio reciente concluyó que el descenso de tioles sistémicos de baja masa molecular juega un papel en las vías inflamatorias y de estrés oxidativo, tanto en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como en las patologías cardiovasculares. Los niveles sistémicos de tioles totales pueden variar en función de intervenciones terapéuticas. Es por este motivo que muchos estudios clínicos han evaluado la eficacia de la administración directa con GSH o de sus precursores, N-acetilcisteína (NAC) y glicina.   

NAC es tanto un tiol con propiedades antioxidantes como un sustrato en la síntesis de GSH. En humanos, la suplementación con NAC y GSH ha demostrado ser eficaz en diversas patologías, entre las que destacan las cardiovasculares, pulmonares y virales. 

En asma se ha detectado alteraciones en los niveles de las enzimas dependientes de GSH. En diversas enfermedades pulmonares crónicas existen niveles anormalmente bajos de GSH en los fluidos pulmonares y en plasma de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Numerosos estudios han demostrado que la administración de diversos antioxidantes ejerce un efecto protector frente a la fibrosis. Entre ellos, NAC fue eficaz en el incremento del nivel de GSH pulmonar y el alivio del estrés oxidativo. 

Los niveles de estrés oxidativo son también críticos ante la respuesta inmunitaria frente a infecciones virales. Durante las infecciones virales, la depleción intracelular de GSH está mediada por múltiples mecanismos y es vital para la replicación viral. El tratamiento con GSH es un abordaje prometedor, pero son necesarias altas dosis para alcanzar una eficacia terapéutica, debido al pobre transporte hacia las células y tejidos.  

El SARS-CoV-2 desequilibra la alta actividad del SRA en el pulmón a través de la regulación a la baja de ACE2, seguida de una inflamación mediada por radicales libres. Bajos niveles de GSH puede ser una de las principales causas de la respuesta inflamatoria excesiva ligada a casos severos de COVID-19. Resulta revelador entonces el papel protector del GSH, ya que el incremento de GSH podría reducir el número de casos sintomáticos. 

Francesca Silvagno, Annamaria of Torino and Gian Piero Pescarmona. The role of glutathione in protecting against the severe inflammatory response triggered by COVID-19. Antioxidants 2020, 9, 624. 


Metabolic PurLCN packaging

Metabolic Pur es un complemento micronutricional de La Micronutrición Específica que aporta los aminoácidos precursores de glutation (glicina y N-acetilcisteína), factores vitamínicos como el ácido R-lipoico que ayuda a regular los niveles de glutation, y coenzimas, precursores coenzimáticos y cofactores metálicos, que favorecen la función metabólica multiórgánica.

Metabolic Pur se puede combinar con los productos de La Micronutrición Básica.

La Micronutrición Básica se compone de CN Base, Petit CN Base, Omega Base y Amino Base, que aporta los conjuntos micronutricionales necesarios para un óptimo funcionamiento del organismo. En su composición se escogen los micronutrientes más biodisponibles, bioidénticos y/o bioaccesibles por el organismo, para facilitar la mayor impregnación de los micronutrientes en tejidos y células. No interaccionan con los fármacos y pueden ser administrados a cualquier persona independientemente de la edad, sexo o condición de salud. 

CN Base aporta equipos micronutricionales de vitaminasminerales y dosis efectivas de factores vitamínicos como coenzima Q10 y ácido R-lipoico. Estos conjuntos micronutricionales se presentan en las formas moleculares clave para poder ser absorbidas en caso de ser portadores de polimorfismos genéticos poco favorables. Se aportan las vitaminas en forma activa (L-metilfolato, metilcobalamina, dibencozida, riboflavina 5’fosfato y piridoxal 5’fosfato) para un correcto funcionamiento del ciclo del carbono-1, mayor control de la homocisteína, y mejor producción de GSH. 

Petit CN Base es un conjunto equilibrado de los 23 micronutrientes más importantes para un óptimo desarrollo, junto a FOS y S.boulardii. Es un complemento micronutricional para el embarazo, lactancia y niños en crecimiento, compuesto por vitaminas, minerales, colina, fructooligosacáridos de cadena corta con acción prebiótica y Saccharomyces boulardi con acción probiótica. Entre las vitaminas destacan las formas activas más biodisponibles de ácido fólico (metilfolato), vitamina B12 (metilcobalamina); vitamina B6 (piridoxal 5-fosfato); vitamina B2 (riboflavina 5-fosfato); vitamina D (colecalciferol), vitamina A (retinol)… Entre los minerales, encontramos el hierro aminoquelado, el zinc en forma de gluconato junto con otros minerales en forma de citratos.

Omega Base es un complemento micronutricional a base de ácidos grasos omega 3 y omega 6. Aporta un alto y equilibrado contenido en ácidos grasos poliinsaturados omega 3 y omega 6, en una combinación y proporción que consiguen la mayor actividad biológica.  

Amino Base es el conjunto equilibrado de aminoácidos esenciales y otros condicionalmente esenciales obtenidos por fermentación bacteriana, junto con nucleótidos, citidina, uridina y factores vitamínicos como colina e inositol. Este conjunto micronutricional aporta los aminoácidos para la óptima función hepática.

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