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VITAMINA D Y FOLATO: UNA ASOCIACIÓN RECÍPROCA BASADA EN LA ESTACIONALIDAD Y DISPOSICIÓN GENÉTICA

Newsletter LCN mayo 19La vitamina D y el folato son dos nutrientes no relacionados con sensibilidades dispares a los rayos UV. La vitamina D se sintetiza y el folato se degrada en la piel después de la exposición a los rayos ultravioleta (UV). Durante 40 años se ha sugerido que la degradación UV de los folatos naturales en la piel humana actuó como una de las presiones de selección para la evolución de la pigmentación de la piel, mientras que la necesidad de biosíntesis de vitamina D es seleccionada en la piel despigmentada. Es importante tener en cuenta aquí que la vitamina D también puede degradarse por la radiación UV en casos de exposición prolongada; sin embargo, este es un mecanismo propuesto que sirve para prevenir la toxicidad de la vitamina D en ambientes con alta radiación UV. La idea de que estas vitaminas puedan desempeñar un papel en la selección natural es lógica, dado que tanto el folato como la vitamina D son fundamentales para el éxito reproductivo. El folato es necesario para la biosíntesis del ADN durante la embriogénesis y la falta de folato durante el período periconcepcional es conocida como teratogénica. De manera similar, la vitamina D, una hormona con efectos pleiotrópicos, es necesaria durante el principio del embarazo; por ejemplo, la osificación del esqueleto comienza en la semana 7, durante la última parte de la embriogénesis.

Las sensibilidades únicas a los rayos UV de la vitamina D y el folato han llevado al desarrollo de la hipótesis de la vitamina D-folato como una teoría prominente que explica la aparente adaptación del color de la piel humana en las diferentes latitudes.

Si este modelo evolutivo de pigmentación de la piel fuera correcto, uno esperaría ver una asociación recíproca ambiental (temporal/estacional) entre la vitamina D y el folato. Nunca se ha descrito una asociación de este tipo, por lo que los autores examinan si estas vitaminas, por lo demás no relacionadas, están vinculadas mediante cambios en la estación y si la variación de los genes del folato podría ser un factor modulador.

En una serie de artículos recientes, se ha establecido que, en los seres humanos, el folato es sensible a los rayos UV y que la variante del gen C677T-MTHFR es un factor que puede modular este efecto. Además, se ha demostrado que los cambios epigenéticos en el gen del receptor de la vitamina D se producen en respuesta a la calidad y cantidad de luz, en consonancia con un rasgo molecular adaptativo para acomodar a los humanos a la variación de la exposición a la luz ambiente. Ser capaz de demostrar que la vitamina D y el folato exhiben reciprocidad bajo regímenes de luz estacionales específicos ayudaría aún más a consolidar la evidencia de la "hipótesis de la vitamina D -folato en la pigmentación de la piel", que indica que la frecuencia de los polimorfismos relacionados con el folato varía según el grado de pigmentación de la piel (Figura 1).

Este artículo, por lo tanto, examina la relación entre el folato contenido en glóbulos rojos RCF) y el calcidiol (25 (OH) D3) y el ercalcidiol (25 (OH) D2) en plasma y la influencia del polimorfismo C677T MTHFR en estos niveles. El calcidiol se fotosintetiza en la piel y está disponible en la dieta, mientras que la última vitamina D2 solo está disponible a través de la dieta. Ningún estudio previo ha investigado la disposición del folato lábil a la luz en relación con el vitámero fotosintético específico, la vitamina D3.

O.Figura 1. Vitamina D y folato baja

FIGURA 1. La luz UV degrada el folato, que es fotolábil, durante la fotosíntesis de la vitamina D; ambos son procesos que pueden haber influido en el desarrollo de la pigmentación/despigmentación de la piel como estrategias evolutivas adaptativas para preservar/sintetizar estas dos vitaminas clave, que son fundamentales para la fecundidad humana.

Para evaluar la relación entre folato y vitamina D se realizó un estudio transversal en 649 personas de edad comprendida entre 65–95 años, (287 hombres y 362 mujeres). En todos ellos se evaluó la prevalencia del polimorfismo genético del folato y biomarcadores sanguíneos. Los resultados de estos análisis fueron:

  • La vitamina D (25 (OH) D3 y 25 (OH) D2) y el folato no muestran ninguna asociación cuando se examinan independientemente de la estación del año o la genética.
  • La vitamina D y el folato exhiben una asociación recíproca determinada estacionalmente cuando se examinan independientemente de la genética: Una asociación que solo está presente para la vitamina D3 fotosintetizada (25 (OH) D3).
  • Esta asociación existe tanto en verano como en primavera, y refleja una relación recíproca lineal entre las vitaminas. Por el contrario, no existe tal asociación entre el 25 (OH) D2 plasmático derivado de las fuentes de alimentos y el RCF durante cualquier estación del año.
  • La asociación recíproca estacional entre la vitamina D3 y el folato se fortalece cuando se estratifica por polimorfismos genéticos (C677T-MTHFR) para los genes que codifican las enzimas que metabolizan la coenzima de 5,10-metilenH4folato. En todos los casos, el folato polimórfico amplifica la relación lineal recíproca entre las dos vitaminas.
  • Cuando se examina la asociación entre la vitamina D total (D3 + D2) y el RCF, se observa un conjunto similar, pero más débil de asociaciones en comparación con la observada para el plasma 25 (OH) D3 sintetizado en la piel por exposición a UV y el RCF. Además, solo la primavera (no el verano) muestra esta asociación más débil.
  • Los biomarcadores (vitaminas D2, D3, B12, colesterol, insulina y homocisteína) se analizaron como factores predictivos del RCF. El modelo de regresión de otoño demostró que la vitamina B12 predijo el RCF. El modelo de primavera demostró que la vitamina B12, la vitamina D3 y el colesterol predijeron el RCF. El modelo de verano demostró que la vitamina B12 y la vitamina D3 predijeron el RCF. El modelo de invierno demostró que solo la homocisteína predijo el RCF.

Habiendo demostrado que la exposición a los rayos UV se correlaciona inversamente con el RCF, y que esto ocurre de manera dependiente del polimorfismo C677T-MTHFR, posteriormente se demostró que se produce una alteración epigenética en el receptor de vitamina D en respuesta a la exposición a la luz /UV de una manera que refleja la adaptación fenotípica. Se ha proporcionado evidencia de que la frecuencia de los genes relacionados con el folato varía según el grado de pigmentación de la piel. En conjunto, estos hallazgos dan un peso significativo a la "hipótesis de la vitamina D-folato en la pigmentación de la piel".

Sin embargo, se consideró que el apoyo a esta hipótesis mejoraría sustancialmente si fuera posible demostrar también una relación ambiental recíproca entre la vitamina D y el folato. Solo un estudio sugiere que existe una relación inversa entre la vitamina D y el estado de folato. Esta es la primera vez que se logra, y tiene el beneficio de observar el efecto de la variación del gen del folato dentro de un conjunto de genes que desempeñan un papel crucial en el metabolismo de la coenzima de 5,10-metilen-H4. Este vitámero es esencial para la biosíntesis de los grupos metilo y ADN-timidilato, procesos fundamentales para el éxito reproductivo y, por lo tanto, pueden ser fundamentales en la selección de fenotipos adaptativos de pigmentación de la piel.

Los puntos principales en los hallazgos que apoyan esto son:

1.- El folato y la vitamina D3 se relacionan de manera inversa en primavera y verano, no en otoño e invierno, ni en todo el año (cuando se examinan independientemente de la genética).

2.- Esta relación es generalmente más fuerte en primavera para individuos que llevan alelos polimórficos para C1420T-SHMT, C677T-MTHFR y 2R> 3R-TS y en verano para individuos que llevan el alelo polimórfico para T401C-MTHFD (con un efecto similar para 2R> 3R-TS en verano como en sujetos independientes de factores genéticos).

3.- El folato y la vitamina D2 no están asociados por temporada ni por genética (quizás esto no sea sorprendente, ya que se trata principalmente de una fuente alimenticia de la vitamina.

4.- El folato y la vitamina D total no se asocian por temporada o durante todo el año cuando se examinan independientemente de la genética, pero los individuos que llevan el alelo polimórfico para C1420T-SHMT, C677T-MTHFR y 2R> 3R-TS muestran una asociación inversa entre el folato y la vitamina D total en primavera.

En última instancia, al considerar la estacionalidad y la genética, surge una imagen más completa. El folato y la vitamina D3, pero no el folato y la vitamina D2, muestran una asociación recíproca significativa en primavera y verano. Tres genes de folato refuerzan este efecto en primavera, y otro en verano. Este hallazgo es consistente con lo que podría requerirse para el modelo de "hipótesis de folato-vitamina D de la pigmentación de la piel". Sugiere que la influencia genética en la provisión de unidades del carbono 1 por 5,10-metileno-H4 folato puede ser un factor importante en la determinación de la relación estacional entre la vitamina D3 y el estado del folato. Dado que la coenzima de 5,10-metilenH4folato es esencial para la biosíntesis del ADN-timidilato y metionina / metilo, este hallazgo podría ser importante al considerar el éxito reproductivo. El timidilato es necesario para la estabilidad de los cromosomas, la metionina para la regulación epigenética. Esta bioquímica se vuelve aún más relevante cuando se considera que los defectos del tubo neural muestran una aparición estacional posiblemente correspondiente a las fluctuaciones anuales en los niveles de folato u otros fenómenos cronobiológicos aún desconocidos.

Este estudio también demuestra que el colesterol, un precursor metabólico clave del 7-deshidrocolesterol que se acumula en la piel, y que, tras la exposición a los rayos UV se convierte en vitamina D, tiene una relación estacional con el RCF durante la primavera. Esto puede reflejar una secuencia cronológica que se correlaciona con un aumento anual en la pérdida de RCF asociada a la radiación UV. En este paradigma, el colesterol se reduce en primavera, ya que se utiliza para el 7-deshidrocolesterol y, por lo tanto, para la previtamina D y la síntesis de calciol/colecalciferol, y en verano la vitamina D en forma de calcidiol (vitamina D3) comienza a acumularse en la sangre.

En este estudio también se reporta una fuerte asociación entre la vitamina B12 y el RCF. Esto ocurre en todas las estaciones, excepto en invierno, y durante todo el año. Esto no es sorprendente, aunque, de manera interesante, la temporada de invierno donde no se observa asociación con la B12, es la única estación en la que se detecta una asociación con la homocisteína.

La idea de que la exposición a los rayos UV estimuló la producción de vitamina D y degradó el folato, llevó a Branda y Eaton (Branda y Eaton, 1978) a desarrollar la hipótesis de la "vitamina D - Folato" como una explicación plausible de la evolución de la pigmentación de la piel. La hipótesis fue luego refinada por Jablonski y Chaplin (Jablonski y Chaplin, 2000, 2010), y postula que la pigmentación de la piel evolucionó como un mecanismo de equilibrio para mantener los niveles de estas dos vitaminas porque ambas son críticas para el éxito reproductivo. Se postula que el fenotipo de pigmentación de la piel evolucionó dentro de un marco de líneas UV opuestas. Una línea (la original) promueve una pigmentación más oscura y la subsiguiente protección del ácido fólico contra los rayos UV más fuertes, cerca del ecuador, y la otra selecciona la piel despigmentada, lo que promueve la fotosíntesis de la vitamina D, más cerca de los polos.

Los autores concluyen que aunque las migraciones humanas recientes han alterado la geografía original de esta adaptación fenotipo-ambiente, los estudios recientes proporcionan evidencia cada vez mayor conforme la variación del gen de la vitamina D está vinculada a la latitud, el folato en la sangre se degrada de acuerdo con la exposición a los rayos UV (y esto depende de los genes) y la frecuencia de los polimorfismos relacionados con el folato varía según el grado de pigmentación de la piel.


Lucock M, Thota R, Garg M, Martin C, Jones P, Furst J, Yates Z, Jablonski NG, Chaplin G, Veysey M, Sutherland JM, Beckett E. Vitamin D and folate: A reciprocal environmental association based on seasonality and genetic disposition. Am J Hum Biol. 2018 Sep;30(5):e23166.

 

CN Base y Petit CN Base forman parte de la Micronutrición Básica

 MB

CN Base y Petit CN Base son multinutrientes que incorporan vitaminas y minerales en las formas más activas y biodisponibles, junto a dosis efectivas de otros nutrientes como coenzima Q10 y ácido alfa R lipoico (en CN Base, destinado a los adultos), fructooligosacáridos de cadena corta y S. boulardii (en Petit CN Base, destinado a niños en crecimiento, mujeres embarazadas y en periodo de lactancia). Ambos multinutrientes están formulados con vitaminas B de forma activa como L-metilfolato y metilcobalamina, esenciales para la metilación del ADN y de histonas. También aportan vitamina D3 (colecalciferol) que es la forma que mejor se absorbe y más tiempo se mantiene en plasma. Los conjuntos micronutricionales favorecen todos los procesos fisiológicos como el correcto equilibrio del sistema antioxidante-antiinflamatorio y la correcta expresión genética y epigenética.

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