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Epigenética y neurodegeneración: el papel de la temprana nutrición

LCN NEWS Junio18 bajaLos efectos ambientales experimentados durante los primeros 1000 días de vida, representados por los 9 meses de embarazo más los primeros 2 años de vida e incluso antes de la concepción, son transmisibles a la descendencia y a las generaciones posteriores. Los estudios parecen indicar que la predisposición a la enfermedad cardiovascular (EC), las enfermedades metabólicas y neurológicas pueden originarse en el útero y se asocian a la herencia de alteraciones epigenéticas en la expresión génica. Esto, a su vez, se asocia en parte con las primeras experiencias de vida de la madre y con la nutrición de la descendencia, especialmente durante sus primeros 2 años de vida en el caso de los humanos. Si bien muchos estudios se han centrado en la asociación entre la nutrición en la vida temprana (período prenatal y postnatal) y el riesgo de EC y enfermedades metabólicas, el vínculo con las enfermedades neurodegenerativas, aún no se ha explorado.

La salud y el bienestar mental de nuestro cerebro a lo largo de nuestra vida no solo están influenciados por "lo que comemos", si no probablemente también por "lo que nuestras madres comieron durante nuestra vida temprana" y por " lo que nos dieron para alimentarnos durante los primeros 2 años de vida".

 

METABOLISMO DEL CARBONO-1 Y LA METILACIÓN DEL ADN

La metilación del ADN y la modificación postraduccional funcionan para diferenciar las células adecuadamente. La metilación del ADN depende de la actividad de las ADN metiltransferasas (DNMTs), lo que conduce a una desactivación progresiva del gen. La obstrucción de la interacción entre los factores de transcripción y la región promotora debido a los grupos metilo limita la unión con los ARN polimerasas requeridos para que la expresión génica comience. Al mismo tiempo, la metilación de regiones reguladoras contribuye a un control adicional de la expresión génica, del mismo modo para la metilación de la histona, aunque es más compleja. El proceso de metilación depende en gran medida de la disponibilidad de donantes de grupos metilo durante el embarazo y durante la vida a través de la vía del metabolismo del carbono-1. La disponibilidad de grupos metilo está asociada con una dieta rica en folato (hojas verdes, espárragos, habas, lentejas, guisantes, hígado...) y con la suplementación de ácido fólico durante el embarazo, junto con la disponibilidad de vitaminas B6 y B12. La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) cataliza la transferencia de un grupo metilo al folato, dando lugar a 5-metil-tetrahidrofolato y finalmente a homocisteína que luego se convierte en metionina por la 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa (MTR, también conocida por metionina sintasa). Para este paso, la presencia de la vitamina B12 es necesaria, y debido a que está presente solo en alimentos de origen animal (carne, pescado, huevos), en veganos, este paso puede estar comprometido. La metionina adenosiltransferasa (MAT) cataliza la síntesis de la S-adenosilmetionina (SAM), que es el factor clave para la metilación, porque las DNMTs emplean sus grupos metilo para metilar el ADN. (Figura 1)

 Figura 1: Ciclo del folato

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FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS AL NEURODESARROLLO Y NEURODEGENERACIÓN

La exposición a factores ambientales no saludables en los primeros años de vida y durante la vida, se ha asociado con trastornos del neurodesarrollo y la neurodegeneración a lo largo de la vida. Una dieta desequilibrada modula negativamente la expresión genética, llevando a firmas epigenéticas reversibles que son responsables de varias características a lo largo de la vida. Otros factores ambientales que contribuyen a la remodelación del epigenoma asociados con los déficits neuroconductuales a corto y largo plazo son el tabaquismo, el alcohol, el estrés y la exposición a pesticidas durante el embarazo.

La principal preocupación con respecto a los plaguicidas alimentarios no es solo la presencia de una sustancia química por encima de los límites autorizados, sino la presencia de mezclas de plaguicidas que se encuentran dentro de los límites máximos de residuos permitidos por la legislación. Los plaguicidas pueden modular la expresión génica a lo largo de la vida mediante la remodelación temprana del epigenoma. La exposición a estos factores de riesgo está asociada con modificaciones genéticas y epigenéticas, llevando al estrés oxidativo, daño mitocondrial, cambio en la homeostasis del calcio, reducción del volumen cerebral total, pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, acortamiento de la longitud del telómero fetal y desequilibrio en la microbiota.

Los niveles de metales pesados en los primeros años de vida y los niveles más altos identificados posteriormente en la cadena alimentaria (es decir, peces y moluscos) también representan factores de riesgo asociados con el inicio de enfermedades neurodegenerativas. Los altos niveles de cadmio en los alimentos se han relacionado con la metilación global del ADN, y el aluminio, puede cruzar la barrera hematoencefálica, promoviendo la remodelación de la cromatina asociada con el estrés oxidativo, la inflamación, la disfunción mitocondrial, el deterioro del transporte de glutamato y finalmente la muerte neuronal.


ESTRATEGIAS PARA PREVENCIÓN: DIETA MATERNA DURANTE EL EMBARAZO

El déficit de hierro en los primeros años de vida se ha relacionado con déficits permanentes en la memoria en la edad adulta. Al mismo tiempo, un exceso de hierro durante la edad adulta puede llevar a procesos epigenéticos causando neuroinflamación. Las deficiencias en cobre y zinc, durante el embarazo y en los primeros años de vida se han asociado con disminución de la neurogénesis fetal debido a la alteración de la metilación del ADN, y ambos pueden promover la producción de péptido β-amiloide típicamente presente en las placas de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA).

Otras sustancias no nutritivas como el alcohol, interfieren en la transferencia del donador del grupo metilo a la metilentetrahidrofolato. Además, la ingesta crónica de alcohol perturba la homeostasis del folato debido a la disminución de la absorción del folato en el intestino delgado y el bajo almacenamiento en el hígado. Esto a su vez influye en varios genes asociados con el desarrollo cerebral, estrés oxidativo y producción de citocinas proinflamatorias.

El desarrollo neurológico y los déficits cognitivos de la descendencia también están asociados con la obesidad materna, y se ha observado una relación entre el aumento del índice de masa corporal (IMC) en madres sanas y la disminución del crecimiento cerebeloso en la descendencia. El vínculo entre la obesidad y la neurodegeneración parece estar asociado en parte con la inflamación. La inflamación sistémica es una consecuencia de la obesidad y el consumo de una dieta alta en grasas, por lo tanto, es lógico cuestionar si una dieta proinflamatoria materna puede tener resultados adversos en la descendencia, tanto en la vida temprana como en la vida adulta. En obesos, se cree que la fuente de la inflamación sistémica de bajo grado proviene del lipopolisacárido (LPS), un potente disparador innato del sistema inmune. El LPS es una endotoxina presente de manera natural en la luz intestinal como componente de la pared celular de bacterias Gram-negativas, y entra a la circulación junto con otros nutrientes, después de una comida, iniciando una endotoxemia posprandial transitoria. Bajo condiciones normales, el sistema inmune responde normalmente a este estímulo agudo de la endotoxina, y una vez que la toxina es neutralizada y eliminada, el estado de la inflamación vuelve a los niveles basales. Sin embargo, el consumo frecuente de comidas con alto contenido de grasa, eleva crónicamente el LPS en la circulación sistémica, contribuyendo al estado inflamatorio de bajo grado observado en el fenotipo obeso. Esta inflamación prenatal se ha asociado no solo con un fenotipo obeso, sino también con la neurogénesis deteriorada en edad adulta a largo plazo y la inflamación hipotalámica. La evidencia de los modelos celulares sugiere que las citoquinas como la IL-6 liberada por un estado inflamatorio pueden influir en el epigenoma al alterar los patrones de expresión de las DNMTs, lo que podría provocar la interrupción de la programación epigenética.

Existen micronutrientes específicos que actúan como cofactores y donantes de grupos metilo que son responsables de mediar procesos epigenéticos en respuesta a la dieta materna. Se ha reportado que las deficiencias prenatales de hierro y zinc afectan las modificaciones de las histonas y la metilación del ADN, así como los folatos y colina maternos. La deficiencia severa de folato materno también produce defectos del tubo neural (DTN) donde el cerebro y la médula espinal no se desarrollan normalmente. El embarazo es un período crítico con una rápida división celular, crecimiento y proliferación, así como una alta capacidad de respuesta a las influencias externas; por lo tanto, las concentraciones óptimas de folatos en la madre son vitales. Sin embargo, las concentraciones ideales con frecuencia no se logran a través de la ingesta regular de folatos en la dieta (verduras de hoja verde, frijoles y legumbres), y las deficiencias pueden conducir a una programación epigenética comprometida asociada con consecuencias para la salud a largo plazo. La vitamina D es un nutriente antiinflamatorio, y se está investigado actualmente su papel en la dieta materna y la consiguiente inflamación sistémica en la descendencia.


ESTRATEGIAS PARA PREVENCIÓN: FOLATOS, INTESTINO y MICROBIOTA

Debido a que los folatos y otros micronutrientes de la dieta materna están involucrados en la programación epigenética de la descendencia y debido a que todos ellos pasan por el intestino para ser metabolizados y absorbidos, el papel de un intestino y un microbioma sano es de vital importancia. La microbiota intestinal con su variabilidad y complejidad, modula las funciones gastrointestinales porque trabaja activamente en la degradación de alimentos, liberando metabolitos activos capaces de ejercer efectos locales y sistémicos, incluso en el cerebro, a través del eje cerebro-intestino. El tipo de alimentos juega un papel esencial en la composición de la microbiota intestinal y la producción de metabolitos: las fibras pueden promover la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el ácido butírico, propiónico y acético que tienen efectos sistémicos. En particular, el ácido butírico puede promover efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos al promover la inhibición de la producción de TNF-α e IL-6 y reducir la liberación de IL-10. Al mismo tiempo, los AGCC trabajan activamente para promover la producción de glucosa y la síntesis de ATP en el colonocito, con efectos sistémicos en el centro hipotalámico del hambre y la saciedad, producción de insulina y síntesis de lípidos.

Se deduce que los cambios en el microbioma intestinal materno y la permeabilidad intestinal, como consecuencia de la inflamación, pueden alterar los niveles de folato, afectando así la programación del epigenoma en la descendencia con consecuencias a largo plazo. De hecho, se ha especulado del papel significativo de la microbiota intestinal como un factor epigenético que influye en la metilación del ADN y otras marcas epigenéticas. La microbiota intestinal regula varios elementos del eje intestino-cerebro a través de mecanismos neurológicos, inmunológicos y endocrinos. Por lo tanto, es plausible que los trastornos neurodegenerativos puedan derivarse, en parte, de la desregulación de este eje asociado con manifestaciones gastrointestinales. Esto, por ejemplo, ha sido postulado para la enfermedad de Parkinson donde la desregulación del eje intestino-cerebro-microbiota puede contribuir significativamente a la patogénesis de la enfermedad. De hecho, se ha avanzado una hipótesis mecanicista que indica que el intestino es la puerta de entrada a las enfermedades neurodegenerativas. Una amplia diversidad microbiana intestinal representa un aspecto fundamental asociado con un fenotipo saludable requerido para garantizar el mantenimiento de la permeabilidad intestinal y así evitar la absorción de compuestos tóxicos (como plomo, pesticidas y otros xenobióticos), y la liberación de citoquinas proinflamatorias que podrían llegar al cerebro a través del eje intestino-cerebro y promover la neuroinflamación asociada con la neurodegeneración.

La madre juega un papel directo en la colonización inicial de la microbiota infantil dependiendo de si el bebe nace por vía vaginal o por cesárea. Además, la microbiota de las mujeres embarazadas obesas es diferente de la de las mujeres embarazadas normales: las primeras tienen Staphylococcus, Enterobacteriaceae y Escherichia coli significativamente más altos y menos Bifidobacterium, Bacteroides y Akkermanisa muciniphila. Estas diferencias podrían influir en la colonización microbiana del bebé con importantes consecuencias metabólicas en la edad adulta.


ESTRATEGIAS PARA PREVENCIÓN: NUTRICIÓN POST NATAL

El sistema inmune de los recién nacidos es inmaduro y requiere la exposición de las bacterias intestinales para desarrollarse adecuadamente, y esto es particularmente importante en los primeros días de vida. Otras funciones como la biosíntesis de vitaminas, la retención de energía y la permeabilidad intestinal, esenciales para la salud humana, también se desarrollan en paralelo con la expansión del microbioma intestinal. Inicialmente, el intestino del lactante está colonizado por anaerobios facultativos como el Enterobacteriaceae y el Lactobacillus, seguido del Bifidobacterium, el Bacteroides y el Clostridium. En comparación con la leche de fórmula, la leche materna en mujeres sanas contiene una variedad más amplia de bacterias viables y más beneficiosas, como el Staphylococcus, el Streptococcus, el Lactobacillus y el Bifidobacterium, los dos últimos conocidos para estimular el sistema inmune en desarrollo y mejorar la función de la barrera intestinal. La población diversa de bacterias en la leche materna no está clara, pero parece derivar de bacterias que residen en el intestino de la madre. La leche humana también contiene IgA secretora, péptidos antimicrobianos, citocinas, células inmunitarias y más de 200 oligosacáridos no digeribles (OND) que proporcionan nutrientes a los microbios que colonizan el intestino del infante que producen AGCC específicos. Los OND y la IgA presentes en la leche humana están involucradas en la prevención de la colonización de Proteobacterias patógenas durante el establecimiento de la flora intestinal temprana. En cambio, el microbioma intestinal de los bebés alimentados con fórmula está dominado por miembros de las familias Enterobacteriaceae, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium y Bifidobacterium. Los perfiles AGCC de estos lactantes también son diferentes, cacterizándose por altas proporciones de acetato y lactato y una menor proporción de propionato.

ESTRATEGIAS PARA LA PREVENCIÓN: ¿QUÉ SE PUEDE HACER EN LA EDAD ADULTA?

Una dieta antiinflamatoria puede representar una estrategia clave para prevenir los factores de riesgo asociados con el desarrollo de la neurodegeneración a lo largo de la vida. Con este objetivo, la dieta diaria debería incluir alimentos capaces de promover una modulación activa en los genes implicados en el control de la inflamación y en el mantenimiento de un estado redox equilibrado. También se debe evitar una dieta alta en grasas porque modifica las respuestas inflamatorias a través de la estimulación de NFkβ y las citoquinas proinflamatorias que pueden cambiar la permeabilidad intestinal.

Gabbianelli R, Damiani E. Epigenetics and neurodegeneration: role of early-life nutrition. J Nutr Biochem. 2018 Feb 9;57:1-13.

 

LA MICRONUTRICIÓN BÁSICA EN LA NUTRICIÓN TEMPRANA

Micronutricion Basica bajaCN Base y Petit CN Base son multinutrientes que incorporan vitaminas y minerales en las formas más activas y biodisponibles, junto a dosis efectivas de otros nutrientes como coenzima Q10 y ácido alfa R lipoico (en CN Base, destinado a los adultos), fructooligosacáridos de cadena corta y S. boulardii (en Petit CN Base, destinado a niños en crecimiento, mujeres embarazadas y en periodo de lactancia). Ambos multinutrientes están formulados con vitaminas B de forma activa como L-metilfolato y metilcobalamina, esenciales para la metilación del ADN y de histonas. Los conjuntos micronutricionales favorecen todos los procesos fisiológicos como el correcto equilibrio del sistema antioxidante-antiinflamatorio, la expresión genética y epigenética, el mantenimiento de la barrera intestinal y la regulación y mantenimiento de la homeostasis inmunológica. CN Base y Petit CN Base se pueden combinar con Omega Base, que aporta un conjunto equilibrado de ácidos grasos omega 3 (ALA y DHA) y omega 6 (GLA). De esta forma se obtiene un efecto sinérgico para la correcta expresión epigenética del ADN .

Más información CN Base

Más información Petit CN Base

Más información OMEGA BaseLCN

 

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