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ÁCIDO γ-LINOLÉNICO, DIHOMO- γ-LINOLÉNICO, EICOSANOIDES Y PROCESOS INFLAMATORIOS

Omega 6

El ácido γ-linolénico (GLA, 18: 3 n-6) es un ácido graso poliinsaturado (AGPI) omega-6 (n-6), de 18 carbonos (18C) que se encuentra en la leche humana y en varios aceites de semillas botánicas (borraja [ ̴21% GLA], grosellero negro [ ̴17% GLA] y onagra [ ̴10% GLA]), y generalmente se consume como parte de un complemento alimenticio.

Los estudios científicos que examinan los efectos clínicos de los complementos que contienen GLA son complejos y confusos. La introducción de estrategias de suplementación con GLA para lograr un alivio sintomático de la dermatitis atópica/eccema fue precedida históricamente por el uso de dosis diarias relativamente grandes de ácido linoleico oral (LA, 18: 2n-6) procedentes de aceites vegetales. Esto se basó en la premisa de que los pacientes con dermatitis/eccema atópico tenían signos cutáneos distintivos de deficiencia de ácidos grasos esenciales y un deterioro en la biosíntesis de los AGPI en una etapa temprana de la enzima FADS2 (Δ-6 desaturasa). Por ello se planteó la hipótesis de que los complementos de aceites vegetales con GLA podrían restaurar los AGPI necesarios y mitigar las patologías.

Numerosos estudios realizados principalmente en los años 80 y 90 demostraron que los aceites vegetales enriquecidos con GLA (onagra, borraja, semillas de grosellero negro y derivados de hongos) tenían la capacidad de aliviar los signos y síntomas de varias enfermedades inflamatorias crónicas, incluida la artritis reumatoide (AR) y la dermatitis atópica.

Varios estudios también han investigado los efectos del GLA cuando se administran en combinación con suplementos de AGPI enriquecidos con omega-3 (n-3) vegetales o de origen marino. Se ha demostrado que las dietas enterales enriquecidas con aceites marinos que contienen AGCL (n-3) (ácido eicosapentaenoico [EPA, 20: 5n-3] y docosahexaenoico [DHA, 22: 6n-3]) y GLA reducen la producción de citocinas y el reclutamiento de neutrófilos, lo que resulta en estadías más cortas en la unidad de cuidados intensivos. Es importante destacar que estas combinaciones dietéticas de GLA y AGCL (n-3) también mostraron reducir la morbilidad y la mortalidad de los pacientes en estado crítico.

Las estrategias de complementación que proporcionan GLA junto con AGCL n-3 (EPA y DHA) también se han utilizado en pacientes con asma y dermatitis atópica y han demostrado que bloquean la síntesis ex vivo de leucotrienos en sangre completa y neutrófilos aislados. Es importante destacar que cuando se administra en forma de emulsión, el consumo diario de estas combinaciones se asoció con una mejor calidad de vida en los pacientes con asma y una menor dependencia de la medicación de rescate.

Estudios más recientes sugieren que hay factores metabólicos y genéticos importantes dentro del ser humano que impactan significativamente el estudio de las combinaciones de GLA o GLA/(n3) AGPI y revelan que un modelo de suplementación de "talla única para todos" con un solo ácido graso, puede no ser apropiado.

METABOLISMO DE LOS AGPI

Las reacciones de desaturación han sido reconocidas durante mucho tiempo como los pasos limitantes de la velocidad en esta ruta y las enzimas que catalizan estas reacciones están codificadas por los ácidos grasos desaturasa 1 y 2 (es decir, FADS1 y FADS2), los genes ubicados en el cromosoma 11. Estas mismas enzimas son responsables de los pasos que limitan la velocidad en la conversión de 18C-AGPI (n-3) (ALA y SDA) en AGPI(n-3) de cadena larga, incluidos los EPA. Los AGCL (n-6) biológicamente importantes, DGLA y AA pueden sintetizarse a partir del LA utilizando dos pasos enzimáticos (un paso de desaturación y uno de elongación). La eficacia de varios pasos en la ruta, en particular los pasos de desaturasa, se ve altamente afectada por las variaciones genéticas dentro del grupo FADS, teniendo un impacto potencial en los niveles del GLA, DGLA y AA.

El GLA ingresa en la ruta n-6 y se convierte de manera eficiente en DGLA por una actividad enzimática, codificado por un gen conocido como ELOVL5, en una amplia gama de células (incluidas varias células inflamatorias) y tejidos. Debido a su rápida conversión, el GLA se encuentra en niveles bajos en lípidos, células o tejidos circulantes. A diferencia de GLA, el producto ELOVL5, el DGLA se mide fácilmente en los lípidos circulantes y en la mayoría de las células los niveles de DGLA se elevan constantemente después de la suplementación con GLA. Una vez formado, el DGLA puede incorporarse en glicerolípidos celulares (principalmente fosfolípidos). Tras la activación celular, el DGLA puede ser liberado como un ácido graso libre por la(s) fosfolipasaA2(s) y convertirse enzimáticamente en varios metabolitos con propiedades predominantemente antiinflamatorias.

El AA en la dieta se obtiene principalmente de productos animales, como carnes de órganos, huevos, aves y pescado, mientras que el EPA y el DHA en la dieta se encuentran principalmente en el pescado de agua fría y el marisco. (ver Figura 1).

Figura 1 Newsletter LCN julio 19  GLA

Figura 1.- Rutas de los AGPI n-3 y n-6

El DGLA y sus metabolitos han sido reconocidos por sus potentes efectos inhibitorios sobre la agregación de plaquetas y la inflamación. El impacto del DGLA en la agregación plaquetaria se reconoció por primera vez a principios de la década de 1970, donde Lagarde y sus colegas demostraron que se necesitaban diez veces más colágeno y el doble de trombina para obtener la agregación cuando las plaquetas y las células endoteliales fueron tratadas previamente con DGLA en comparación con las plaquetas y las células endoteliales no tratadas. Curiosamente, el DGLA fue mucho más potente que el EPA para inhibir la agregación plaquetaria.

Los efectos antiinflamatorios del DGLA se han atribuido tanto a las propiedades antiinflamatorias de los metabolitos derivados del DGLA como a la capacidad del DGLA para competir con AA en la síntesis de productos de AA proinflamatorios.

Paradójicamente, desde una perspectiva de inflamación, el AA también se puede sintetizar a partir de DGLA utilizando una actividad enzimática originalmente conocida como Δ-5 desaturasa. Como se muestra en la Fig. 1, esta actividad está codificada por el FADS1. Se sabe desde hace mucho tiempo que el AA y sus productos metabólicos desempeñan importantes funciones en la inmunidad e inflamación. Tiene capacidad para impactar en las respuestas normales y fisiopatológicas a través de la conversión de AA a potentes productos eicosanoides (incluidas las prostaglandinas [PG], tromboxanos [TX], leucotrienos [LT]). y lipoxinas). Además, el AA y sus productos oxidados pueden regular la transcripción y, en consecuencia, una amplia gama de actividades celulares a través de receptores celulares y nucleares (como NF-κB, PPAR y SREBP-1c), modulando así la expresión de numerosos genes que impactan las respuestas inmunes. Por lo tanto, la suplementación dietética con GLA tiene la capacidad de aumentar los niveles de DGLA, lo que puede llevar a varios metabolitos antiinflamatorios, y el AA, cuyos productos metabólicos generalmente promueven la inflamación.

FACTORES QUE DETERMINAN EL EQUILIBRIO DE LOS AGPI PRO Y ANTIINFLAMATORIOS Y METABOLITOS DE LOS AGPI DESPUÉS DE LA SUPLEMENTACIÓN CON GLA

METABOLISMO DIFERENCIAL DE GLA A DGLA Y AA EN CÉLULAS Y TEJIDOS HUMANOS

Dado que los metabolitos de DGLA tienen predominantemente efectos antiinflamatorios y los productos de AA generalmente incrementan la inflamación, es lógico que el equilibrio de AA a DGLA (es decir, la proporción de AA/DGLA) en circulación, en células y los tejidos son un factor crítico que afecta los procesos inflamatorios. Varios factores determinan los niveles de AA y DGLA y, por lo tanto, la proporción de metabolitos de AA y metabolitos de DGLA dentro de las células y tejidos. Una es la capacidad diferencial de las células o los tejidos para alargar el GLA a DGLA y luego desaturarlo más a AA. La expresión diferencial de las actividades enzimáticas se observa cuando se compara el metabolismo del GLA dentro de una célula inflamatoria, como el neutrófilo humano, y dentro de un lecho u órgano de tejido, como el hígado humano. Tanto los estudios in vitro como in vivo demuestran que los neutrófilos humanos contienen la elongasa (ELOVL5) pero no la actividad de la desaturasa Δ-5 (FADS1). Además de los neutrófilos humanos, la piel, los macrófagos peritoneales y las plaquetas también parecen tener una alta actividad elongasa de ELOVL5 en relación con la actividad desaturasa de FADS1 (Δ-5 desaturasa). En contraste, otros tejidos, como el hígado, el riñón, los testículos, el cerebro y el intestino, parecen contener ambas actividades.

La cartera enzimática de la vía de los AGPI de los neutrófilos humanos da como resultado la acumulación de DGLA celular en la suplementación con GLA en la dieta. El DGLA formado dentro de los neutrófilos humanos generalmente reside en los mismos grupos de fosfolípidos que el AA. Por ejemplo, los grupos más grandes de AA y DGLA dentro de los lípidos de los neutrófilos se encuentran en las especies moleculares de fosfatidiletanolamina (PE). Además, hay aumentos significativos en la cantidad de DGLA asociada con la PE después de la suplementación con GLA. Por lo tanto, la proporción de AA/DGLA en las especies de PE disminuye notablemente después de la suplementación con GLA. Quizás lo más importante es que tanto el DGLA como el AA se liberan de los fosfolípidos de la membrana, particularmente la PE, después de la estimulación con neutrófilos, lo que indica que el DGLA está ubicado en los fosfolípidos de la membrana que son fácilmente accesibles a la hidrólisis por la(s) fosfolipasa(s). Una proporción alterada de AA/DGLA tiene implicaciones funcionales para las células inmunes.

Por lo tanto, el metabolismo del GLA in vivo en humanos es extremadamente complejo ya que todos los compartimentos celulares no lo metabolizan de manera uniforme debido a la expresión diferencial de las enzimas metabolizadoras de los AGPI. La suplementación con GLA conduce al DGLA elevado y no tiene efecto sobre los niveles del AA en ciertas células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos), pero también aumenta los niveles de DGLA y un poco de AA en los lípidos circulantes. La ramificación biológica de la acumulación de AA en la circulación de los humanos es controvertida. Algunos estudios sugieren que la dieta rica de AA no tiene influencia en las respuestas inmunes, los lípidos en la sangre, las lipoproteínas o la salud en general. Sin embargo, otros estudios muestran una fuerte asociación entre los niveles elevados de AA y la formación de endoperóxidos y tromboxanos agregadores de plaquetas. Además, se ha demostrado que los altos niveles de AA en humanos producen una mayor tendencia a la fase secundaria irreversible de la agregación plaquetaria.

Como se mencionó en las primeras líneas, los complementos enriquecidos con GLA también se han administrado en combinación con los complementos de AGPI de cadena larga marinos (n-3). Estas estrategias de suplementación a menudo proporcionan GLA junto con los AGPI de cadena larga (n-3), EPA y DHA. Hay tres razones principales para usar estas combinaciones:

1.- La adición de AGPI(n-3) de cadena larga inhibe la conversión de DGLA derivado del GLA a AA. Los experimentos in vitro muestran que el EPA bloquea la actividad del FADS1 en células cultivadas de HepG2. Además, estudios in vivo demuestran que la adición de aceite de pescado (con EPA y DHA) a las dietas enriquecidas con GLA previene la acumulación de AA en suero en respuesta al GLA sin inhibir la acumulación de DGLA en los neutrófilos. Otros estudios muestran que la inclusión de tan solo 0,25 g / d de EPAþDHA puede bloquear las elevaciones inducidas por GLA en los niveles plasmáticos de AA.

2.- Al igual que el GLA solo, la suplementación con combinaciones de aceite de borraja y de pescado inhibe la generación de leucotrienos y atenúa la expresión de los primeros pasos en la transducción de señales, así como la expresión de genes para las citocinas inflamatorias. Finalmente, la adición de aceite de pescado a las dietas suplementadas con GLA enriquece las células y los tejidos con EPA, DPA y DHA y sus metabolitos. Muchos de estos metabolitos tienen potentes efectos antiinflamatorios. En consecuencia, la combinación GLA / AGPI de cadena larga (n-3) teóricamente induciría una combinación poderosa de metabolitos antiinflamatorios de DGLA, EPA y DHA.

EL DGLA y el AA libres (unesterificadas) liberados por las fosfolipasas A2 (s) son sustratos para ciclooxigenasas (COX) y lipoxigenasas (LOX), que conducen a la síntesis de una variedad de productos eicosanoides, como PGs, TXs, LT y epóxidos de hidroxilo. Estos mediadores lipídicos tienden a exhibir actividades inflamatorias en numerosos tipos de células y estados de enfermedad. Además, hay una literatura científica emergente que revela que el AA libre y los productos oxidados de AA pueden regular la expresión génica y, en consecuencia, una amplia gama de actividades celulares a través de receptores celulares y nucleares.

3.- Dependiendo del tipo de célula, el DGLA se puede metabolizar por COX 1 o COX 2 a PG de la serie 1, particularmente PGE1, y por la 15-lipoxigenasa en 15 (S) ácido hidroxi-8,11,13-eicosatrienoico (15-HETrE). Se ha demostrado que estos dos metabolitos del DGLA suprimen la inflamación, promueven la vasodilatación, disminuyen la presión arterial, inhiben la proliferación de las células del músculo liso y ejercen actividades antineoplásicas.

Las prostaglandinas, incluyendo las PGE1 y las PGE2, ejercen sus efectos al unirse a siete transmembranas de tipo rodopsina que abarcan los receptores acoplados a la proteína G. La familia de receptores prostanoides tiene varios miembros, incluidos los subtipos EP1 (receptor prostanoide E 1), EP2, EP3 y EP4, y aunque se ha sugerido que ciertas propiedades biológicas de las PGE1 son aproximadamente ̴ 20 veces más fuertes que las PGE2, queda mucho por aprender acerca de la afinidad de las PGE1 en comparación con las PGE2 para los subtipos de receptores de PGE y sus actividades biológicas posteriores.

 

EL IMPACTO DE LA VARIACIÓN GENÉTICA EN LAS RELACIONES AA/DGLA Y LA PRODUCCIÓN DE EICOSANOIDES

Hasta hace poco, se pensaba que la conversión de LA y ALA en AA y DHA, respectivamente, a través de la ruta que se muestra en la Fig. 1 era ineficaz y uniforme para todas las poblaciones. Sin embargo, cada vez hay más pruebas que indican que las variaciones genéticas y epigenéticas comunes dentro del grupo de los FADS afectan notablemente la tasa de conversión de los AGPI-18C-, incluido el GLA, a AGCL, y por lo tanto afectando la cantidad de niveles de los AGCL en circulación y en tejidos. Específicamente, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y el estado de metilación de los sitios CpG en el grupo de genes FADS están fuertemente asociados con los niveles de DGLA, AA y DHA en plasma y tejidos hepáticos.

Existen marcadas diferencias de frecuencia en los genotipos en rs174537 entre los afroamericanos y los europeos de origen estadounidense. En estudios de cohortes, se muestra que este SNP en particular, está fuertemente asociado con las proporciones de DGLA a AA y, por lo tanto, con la eficiencia enzimática del FADS1. Estos datos indican que hay una diferencia de más de 3 veces (por ejemplo, GG afroamericana vs TT estadounidense) en la proporción AA/DGLA entre todos los genotipos en ambas poblaciones y una diferencia de más de 2 veces entre los genotipos dentro de cada población. Los afroamericanos con el genotipo GG tienen una proporción media de AA / DGLA que se aproxima a 7.5-1, con algunos individuos más de 10-1.

Esta revisión enfatiza que el estudio del metabolismo del GLA y el DGLA y su relación con la biosíntesis de eicosanoides y los procesos inflamatorios es un área de investigación compleja. Por un lado, hay estudios prometedores que sugieren que la suplementación con GLA y particularmente combinaciones de GLA con AGPI (n3) de cadena larga tiene un gran potencial para amortiguar los procesos inflamatorios y mejorar los signos y síntomas de varias enfermedades inflamatorias. Sin embargo, como un todo, este campo de estudio está actualmente lleno de confusión. Gran parte de la perplejidad surge de muchas de las cuestiones planteadas en esta revisión, incluido un conocimiento limitado acerca de cómo la variación genética afecta la suplementación con AGPI y el metabolismo posterior.

En la actualidad, se está cuestionando la efectividad clínica de una amplia variedad de estrategias de suplementación (con aceites de pescado, de linaza con ALA y otras especies vegetales que contienen GLA. De manera similar, un metanálisis de 27 estudios (Pan et al., 2012) mostró que una mayor exposición al ALA se asoció con un riesgo moderadamente más bajo de ECV, pero encontró una "alta heterogeneidad inexplicable" que justificaba estudios adicionales.

Cuando se toma en cuenta la diversidad genética y se reconocen las marcadas diferencias resultantes en niveles de (n-6) a (n-3) y proporciones de AGCL en los diferentes tejidos, luego se pueden usar estrategias con complementos alimenticios complejos (n-6) y/o (n-3) para corregir las interacciones críticas entre la dieta y los genes de una manera específica para las personas que los necesitan. Además, los estudios in vitro, en animales y humanos han demostrado los beneficios de equilibrar las vías metabólicas (n-6) y (n-3) para reducir los procesos inflamatorios, prevenir enfermedades y mejorar la salud humana. Parece que comprender y reconocer las diferencias individuales y de población proporciona a este campo una gran oportunidad para optimizar el uso de suplementos basados en los AGPI (incluidos los suplementos enriquecidos con GLA) a medida que avanzamos en la era de la medicina individualizada.


Sergeant S, Rahbar E, Chilton FH. Gamma-linolenic acid, Dihommo-gamma linolenic, Eicosanoids and Inflammatory Processes. Eur J Pharmacol. 2016 Aug. 55; 785: 77–86.

 

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