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En los últimos 10 años, la homocisteína ha sido considerada como un marcador de enfermedad cardiovascular, y ha sido identificada como un factor de riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio por la American Heart Association. A pesar de la creciente evidencia, ninguna publicación ha revisado sistemáticamente cómo la homocisteína causa estados de enfermedad o qué enfermedades muestran una relación positiva con el nivel sanguíneo de homocisteína.

¿QUÉ ES LA HOMOCISTEÍNA?

La homocisteína procede de la metionina y es un metabolito intermedio clave en el ciclo del folato. Se somete a resíntesis por metilación a metionina o por degradación a cisteína. Su estructura es la misma que la de un aminoácido, pero no es uno de los 20 aminoácidos esenciales ni aminoácido proteico.


BIOSÍNTESIS DE HOMOCISTEÍNA

Los humanos no pueden adquirir homocisteína a través de los alimentos. Por el contrario, la homocisteína se biosintetiza a partir de metionina a través de múltiples pasos. Primero, la transferencia de un grupo de adenosina (ATP) a metionina por S-adenosil metionina (SAM o AdoMet) sintetasa (llamada también metionina adenosiltransferasa = MAT) que produce SAM.

Presentación homocisteina art interés 2018
Fig. 1.- Esquema de la biosíntesis de la homocisteína y los procesos metabólicos vinculados al ciclo de folato de remetilación y transulfuración.

En segundo lugar, el SAM dona un grupo metilo a moléculas aceptoras como ADN, ARN, proteínas y neurotransmisores. Estas reacciones implican más de 100 metiltransferasas diferentes, muchas de los cuales comúnmente producen S-adenosil homocisteína (SAH), que puede funcionar como un inhibidor de la mayoría de las metiltransferasas.

En tercer lugar, la SAH es hidrolizada por la SAH hidrolasa (SAHH) para producir adenosina y L-homocisteína. En este paso, el equilibrio prefiere la generación de SAH, y tanto la homocisteína como la adenosina deben metabolizarse o exportarse fuera de la célula para evitar la deposición de SAH. Como SAH inhibe la mayoría de las metiltransferasas, la SAH sobredepositada induce la hipometilación global del ADN.

METABOLISMO DE LA HOMOCISTEÍNA

La L-homocisteína biosintetizada pasa por una de las dos vías metabólicas principales (remetilación y transulfuración), produciendo finalmente L-metionina y L-cisteína, respectivamente.

Remetilación
La remetilación de homocisteína implica el reciclado de homocisteína a metionina por metionina sintasa (MS), que conecta el metabolismo de la homocisteína con el ciclo del folato. La remetilación requiere de cobalamina (vitamina B12) y 5-metiltetrahidrofolato (5-metil-THF, también conocido como la forma activa del folato) como donantes de metilo. El folato y la enzima 5,10-metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR) también son necesarios. Hay otra vía de la homocisteína remetilada que utiliza una enzima llamada betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT). La BHMT usa betaína, una trimetilglicina que se origina a partir de la colina, como donador de metilo y utiliza zinc como cofactor cuando cataliza la reacción de remetilación. El grupo metilo se transfiere de la betaína a la homocisteína para producir metionina y dimetilglicina (DMG).

 En el ciclo de folato, cuando el 5,10-metilen THF funciona como un cosustrato para la transformación de dUMP en dTMP, el 10-formil THF proporciona grupos de un carbono para el proceso de biosíntesis de purinas. Una enzima llamada timidilato sintasa (TS) cataliza la conversión de dUMP a dTMP y produce dihidrofolato (DHF). El siguiente paso es la reducción de DHF a THF mediante dihidrofolato reductasa (DHFR). El 5,10-metileno THF no solo actúa como un cofactor para la síntesis de dTMP, también se reduce a 5-metil-THF por la enzima dependiente de la riboflavina (vitamina B2) MTHFR. Dos enzimas (TS y MTHFR) compiten por 5,10 metileno THF. Por lo tanto, la MTHFR juega un papel importante en el control del 5-metil THF disponible para la remetilación de la homocisteína.

El 5-metil-THF, es una forma importante de ácido fólico que circula en el plasma. El folato normalmente se transporta a los tejidos periféricos y se usa para el metabolismo celular.

Cobalamina actúa como un cofactor de la MS para la formación de complejos Cbl- MS, que se combina con el grupo metilo de la 5-metil THF para formar el complejo metilCbl - MS. Antes de que se agregue un grupo metilo a la homocisteína, la Cbl - MS se regenera y obtiene otro grupo metilo a partir de 5-metil THF (Fig. 1). Cuando la cobalamina se oxida forma un complejo de Cbl - MS inactivo.

Transulfuración
A través de un proceso de transulfuración, la homocisteína se convierte irreversiblemente en cisteína por dos enzimas llamadas cistatión β-sintasa (CBS) y cistationa c-liasa (CTL). Ambas enzimas dependen de piridoxal-5'-fosfato (vitamina B6). La CBS ayuda a combinar homocisteína y serina para formar cistationina, que a su vez se hidroliza mediante CTL a cisteína y α-cetobutirato. Una vez que se forma la cisteína, puede ser utilizada en síntesis proteica y producción de glutatión (GSH). En el metabolismo de la homocisteína, también se requieren vitamina B2 y magnesio. Diversas vitaminas B son, por lo tanto, esenciales en humanos para mantener un nivel de homocisteína apropiado. Esto puede promover su transformación adecuada en antioxidantes beneficiosos como el GSH. La falta de B6, B12, B2, folato y magnesio podría provocar un nivel excesivo de homocisteína (hiperhomocisteinemia), que puede dañar el cuerpo.

¿CÓMO SE INDUCE LA HIPERHOMOCISTEINEMIA?

La hiperhomocisteinemia implica un nivel anormalmente alto de homocisteína en sangre, más de 15 µmol/L. La hiperhomocisteinemia se clasifica en tres niveles: moderado, intermedio, y severo, que corresponde a los niveles de homocisteína de 15-30, 30-100 µmol/L y más de 100 µmol/L, respectivamente. La hiperhomocisteinemia se debe a varias causas (Tabla 1) que pueden clasificarse de manera aproximada en cinco grupos: problemas de enzimas, falta de cofactores, consumo excesivo de metionina, ciertas enfermedades e ingestión de ciertos medicamentos.

 tabla hiperhomocisteína

Tabla 1.- Causas y consecuencias de la hiperhomcisteinemia


La causa más común de hiperhomocisteinemia es un defecto enzimático asociado con el metabolismo de la homocisteína. Los errores genéticos en las enzimas o la ausencia de estas enzimas están directamente relacionados con el nivel de homocisteína. Una deficiencia de la CBS (cistatión β-sintasa) es la razón más común para un aumento en la homocisteína porque la CBS convierte la homocisteína en cistationina. La CBS humana se expresa en el hígado, los riñones, los músculos, el cerebro y los ovarios, y también se expresa durante la embriogénesis temprana en los sistemas neural y cardíaco. Cuando la CBS no funciona, una cantidad insuficiente de homocisteína se convierte en cistationina. En la ausencia completa de CBS, nada homocisteína se convierte en cistationina por el proceso de transulfuración. Se encontró que un polimorfismo T833C en la CBS causa hiperhomocisteinemia leve en diferentes grupos étnicos. Sin embargo, no todos los polimorfismos en la CBS conducen a hiperhomocisteinemia. Los polimorfismos de la CBS C699T y T1080C refuerzan la función del ácido fólico para reducir el nivel alto de homocisteína. No existe un tratamiento efectivo para la hiperhomocisteinemia causada por la deficiencia de MTHFR y MS (metionina sintasa), ambos contribuyen a la remetilación de la homocisteína. Los defectos genéticos en la MTHFR y la MS crean polimorfismos como la MTHFR C677T y la MS A2756G. Las personas con el genotipo MTHFR C677T tienen un mayor riesgo de hiperhomocisteinemia con niveles bajos de ácido fólico y vitamina B12 y altos niveles de concentración de plomo en la sangre que las personas con el mismo genotipo y condiciones corporales normales. La deficiencia de folato y de vitamina B12 aumenta la posibilidad de hiperhomocisteinemia en 2,5 y 2,6 veces, respectivamente, en el genotipo C677T individual en comparación con el genotipo individual normal.

Cantidades insuficientes de cofactores involucrados en el metabolismo de la homocisteína, como las vitaminas B2, B6 y B12, pueden causar hiperhomocisteinemia. Porque son solubles en agua, estas vitaminas se pueden perder fácilmente al orinar. Una grave escasez de cobalamina y vitamina B2 (cofactores de reutilización de la homocisteína) y la falta de un cofactor de transulfuración (vitamina B6) son comunes en las poblaciones de edad avanzada. Como resultado, la homocisteína aumenta con el envejecimiento. La malabsorción intestinal es la principal causa de la deficiencia de vitamina B12. De acuerdo con un estudio, de 0.5 a 5.0 mg/día de complementos de ácido fólico tiene un mayor efecto reductor sobre el nivel de homocisteína en sangre que otros cofactores. La co-suplementación de ácido fólico y vitamina B12 tiene un efecto sinérgico en la disminución de la homocisteína en sangre. La falta de vitamina B6 conduce directamente a una acumulación de homocisteína debido a la inducción de una función inapropiada de la CBS (cistatión β -sintasa). La deficiencia de vitamina B6 se detecta fácilmente porque no puede ser sintetizada en el cuerpo, y su nivel sérico es bajo en todas las edades.
La metionina (Met), un aminoácido esencial en los mamíferos, es la única fuente de homocisteína disponible en los alimentos. Una dieta alta en metionina induce la formación de homocisteína. Como se describe a continuación, la insuficiencia renal crónica, el hipotiroidismo, la anemia perniciosa y el tumor maligno de mama, ovario y páncreas pueden causar hiperhomocisteinemia.

Insuficiencia renal crónica

El mecanismo fisiopatológico exacto de la insuficiencia renal crónica es desconocido. Sin embargo, los mecanismos propuestos incluyen la eliminación renal reducida de la homocisteína y la eliminación no renal dañada. La posibilidad de hiperhomocisteinemia es del 85-100% en la enfermedad renal terminal (ERT). Además, parece que la insuficiencia renal contribuye a la inhibición de enzimas cruciales en el metabolismo de la homocisteína. Las enzimas de transulfuración y remetilación de la homocisteína están presentes en el tejido renal y se inactivan en la insuficiencia renal crónica.

En pacientes con insuficiencia renal, los niveles de algunos aminoácidos que contienen azufre (cisteína, homocisteína y cisteína ácido sulfínico) son elevados. El nivel de sulfato, un producto metabólico final de aminoácidos que contienen azufre, también es elevado en pacientes con insuficiencia renal. Se ha sugerido que el sulfato elevado en plasma, junto con la ingestión de aminoácidos sulfatados o proteínas y una disminución en la excreción de sulfato, podría aumentar el nivel total de homocisteína en la enfermedad renal crónica.

Hipotiroidismo

El nivel de homocisteína aumenta en pacientes con hipotiroidismo e hipotiroidismo subclínico. Solo existen los datos, y no se acepta ninguna teoría posible. Por otro lado, algunos estudios sugieren que el alto nivel de homocisteína se asocia con la tiroiditis de Hashimoto, que es la principal causa de hipotiroidismo. Los pacientes con hipotiroidismo yatrogénico tienen un nivel de homocisteína más alto en la sangre que los pacientes normales sin hipotiroidismo, mostrando que la condición inflamatoria inmune relacionada con la tiroiditis de Hashimoto aumenta la cantidad de homocisteína. Con la terapia con medicamentos antitiroideos, el nivel total de homocisteína aumenta significativamente con una disminución en el nivel de folato. Por lo tanto, existe la posibilidad de que los medicamentos antitiroideos afecten la concentración de homocisteína.

Anemia

La deficiencia de vitamina B12 y folato son causas comunes de anemia megaloblástica. La falta de estos cofactores rápidamente causa problemas en el metabolismo de la homocisteína, que conduce a la hiperhomocisteinemia. Además, las enzimas que metabolizan la homocisteína en las células sanguíneas no se pueden activar cuando las células sanguíneas pierden la función, como en algunos tipos de anemia.

Tumores malignos

Se hipotetiza que el tumor interrumpe el metabolismo de la homocisteína, y la razón más importante es la deficiencia de folato. Otra teoría sugiere que la hiperhomocisteinemia puede ocurrir debido a la proliferación rápida de células tumorales. De acuerdo con esta teoría, el nivel de homocisteína se puede usar como un biomarcador para varios tumores. Se ha encontrado experimentalmente que las células tumorales liberan altas concentraciones de homocisteína. Sin embargo, esto no se debe a una diferencia característica entre las células tumorales y las células normales, sino más bien a la mayor densidad de células en una determinada región. Las células tumorales que proliferan rápidamente agotan el folato e inactivan la reacción de remetilación catalizada por MS (Fig. 1), que conduce a un aumento en la homocisteína.

Fármacos

Finalmente, el mal uso de ciertos medicamentos puede causar hiperhomocisteinemia. La colestiramina, la metformina, el metotrexato, los derivados del ácido fíbrico y los anticonceptivos orales son posibles contribuyentes. Esto es especialmente importante porque algunos de estos medicamentos se usan para tratar las complicaciones de la hiperhomocisteinemia. El uso inapropiado de fármacos puede anular algunos de los efectos curativos de éstos. La colestiramina y la metformina interfieren con la absorción de vitaminas del intestino. Una deficiencia de vitaminas B12 y B6 reduce el metabolismo de la homocisteína. El metotrexato y los derivados del ácido fíbrico interfieren directamente con el metabolismo del folato y la homocisteína, lo que lleva a un aumento del nivel de homocisteína en plasma. No se conoce ningún mecanismo para determinar cómo los anticonceptivos aumentan el nivel de homocisteína. Sin embargo, cuando los anticonceptivos se usan durante 3 meses, el nivel de homocisteína sérica aumenta significativamente. Algunos han sugerido que los anticonceptivos disminuyen la biodisponibilidad de los cofactores utilizados para degradar la homocisteína.

¿CUÁLES SON LAS ENFERMEDADES CAUSADAS POR LA HIPERHOMOCISTEINEMIA Y SUS MECANISMOS DE INDUCCIÓN?

Debido a que la homocisteína daña el endotelio y otros tejidos del cuerpo, se ha considerado causa de muchas enfermedades. Las posibles enfermedades causadas por hiperhomocisteinemia se abordan en esta sección, y también se explican los mecanismos de cómo estas enfermedades son inducidas por la hiperhomocisteinemia.

Aterosclerosis

Un nivel excesivo de homocisteína puede iniciar y agravar la aterosclerosis debido a la capacidad de esta para dañar los vasos sanguíneos. Un posible mecanismo se refiere a su actividad pro-tromboplástica. La superficie del endotelio vascular está en equilibrio entre factores procoagulantes y anticoagulantes. La homocisteína altera este equilibrio y favorece un estado procoagulante al estimular la generación plaquetaria de tromboxano A2. Además, una alta concentración de homocisteína activa el factor V e interfiere con la activación de la proteína C y la expresión de la trombomodulina. También regula negativamente la actividad de sustancias anticoagulantes al reducir su efectividad e inhibir su síntesis de ADN.

La forma en que la homocisteína causa la aterosclerosis se relaciona con su capacidad para producir especies reactivas de oxígeno (ROS). Los grupos sulfhidrilo autooxidados que contienen homocisteína promueven la formación de ROS, que reacciona con el óxido nítrico epitelial (NO, un vasodilatador y un factor no trombogénico de las células endoteliales vasculares) para desactivarlo. Los altos niveles de homocisteína también interfieren con la síntesis de novo de glutatión al disminuir la capacidad de la glutamato-cisteína ligasa, la enzima clave para esta síntesis. Esto da como resultado un nivel más bajo de glutatión, que disminuye la detoxificación de las especies ROS. Debido a que el glutatión afecta tanto a ROS como a la producción de NO, la disminución de los niveles de glutatión provoca directa e indirectamente un estado de hipercoagulabilidad en la superficie vascular.

Otro mecanismo de enfermedad se relaciona con células endoteliales y del músculo liso. Se ha informado que la proliferación de células del músculo liso de la íntima vascular y la formación irregular de colágeno de la matriz extracelular se estimula bajo la hiperhomocisteinemia.

Insuficiencia cardíaca congestiva

El nivel de homocisteína tiene una correlación positiva con la insuficiencia cardíaca congestiva. Pequeños estudios clínicos han demostrado que los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva tienen un nivel alto de homocisteína en la sangre. Esta observación está respaldada por la evidencia preclínica de que el miocardio es especialmente vulnerable al daño por homocisteína y por las observaciones que asocian la homocisteína con el estrés oxidativo y la remodelación del ventrículo izquierdo. Se ha establecido una teoría de fondo de que la homocisteína puede producir especies reactivas de oxígeno y conducir a la progresión de la enfermedad cardiovascular. Se ha informado que las personas con niveles elevados de homocisteína tienen una mayor probabilidad de insuficiencia cardíaca, incluso pacientes sin infarto de miocardio. Sin embargo, no hay un mecanismo claro de cómo la homocisteína en la sangre conduce a la insuficiencia cardíaca, y existe controversia con respecto a si la homocisteína puede ser una causa directa de insuficiencia cardíaca congestiva. Los estudios en curso sugieren que la homocisteína es un posible marcador positivo de dislipidemia y un marcador de pronóstico para eventos cardíacos adversos a largo plazo en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.

Degeneración macular asociada a la edad

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la razón principal de la pérdida de la visión en pacientes mayores de 50 años. Hay algunos informes que muestran una relación positiva entre la hiperhomocisteinemia y la DMAE. Los niveles elevados de homocisteína y baja concentración sérica de B12 han demostrado mayores probabilidades de DMAE. Sin emargo, el mecanismo por el cual la hiperhomocisteinemia conduce a la DMAE sigue sin estar claro.

Enfermedad de Alzheimer

Los niveles altos de homocisteína contribuyen de manera importante e independiente al desarrollo de la demencia. La enfermedad de Alzheimer representa casi el 70% de los casos de demencia, y ha sido un objetivo comprender mejor las causas y los factores de riesgo de esta enfermedad. La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo recientemente sugerido. En varios estudios de casos y controles, se confirmó que la hiperhomocisteinemia tenía una correlación positiva con la enfermedad de Alzheimer. El mecanismo por el cual los altos niveles de homocisteína causan la enfermedad de Alzheimer aún está bajo estudio. La proteína β-amiloide parece no estar relacionada con la homocisteína plasmática. Sin embargo, el tratamiento de células cerebrales que incluyen astrocitos, microglia, células endoteliales y células neuronales con altas concentraciones de homocisteína resultó en una mayor expresión génica de marcadores proinflamatorios tales como IL1β y TNFα en microglía y una expresión aumentada de quinasas que pueden hacer que la tau se hiperfosforile en células neuronales.

Pérdida de audición

La pérdida de audición es otra enfermedad provocada por niveles altos de homocisteína en la sangre. Para los casos de hiperhomocisteinemia inducida por un nivel bajo de folato, hubo una relación lineal positiva significativa entre el nivel de homocisteína y la pérdida de audición. La pérdida de audición relacionada con la homocisteína se explica por la contribución de la homocisteína al estrés oxidativo, particularmente la peroxidación lipídica y el daño directo a las neuronas. Una hipótesis reciente sugiere que la hiperhomocisteinemia conduce a un trastorno en la cóclea, que juega un papel clave en la conversión de ondas de sonido en señales eléctricas.

Cáncer

Existe una evidencia considerable que muestra que el nivel de homocisteína está estrechamente relacionado con muchos cánceres. Aunque se carece de una comprensión de la causalidad entre los niveles de homocisteína y la transformación de las células cancerosas, los niveles elevados de homocisteína tienen un efecto positivo en los crecimientos de las células cancerosas. Las células tumorales de crecimiento rápido liberan homocisteína, y un alto porcentaje de mujeres que padecen cáncer de mama, también tienen un alto riesgo de enfermedad tromboembólica venosa debido a la hiperhomocisteinemia. Los niños que sufren de leucemia tienen altos niveles de homocisteína durante el estado de la enfermedad, pero un nivel normal después de curarse. El cáncer de ovario también está relacionado con el nivel de homocisteína. Las células cancerosas extraídas de pacientes que padecen cáncer de ovario tenían un defecto en la capacidad de volver a reciclar la homocisteína. Los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal cuando sus niveles de homocisteína son más altos que en las personas sanas. Todos estos resultados indican que el nivel de homocisteína puede actuar como un factor de riesgo para el cáncer. Además, muchos estudios independientes apoyan el nivel alto de homocisteína como marcador de diversos cánceres.

Kim J, Kim H, Roh H, Kwon Y. Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological significance. Arch Pharm Res. 2018 Apr;41(4):372-383.