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LCN mitocontria

Las deficiencias neurológicas, motoras y sensoriales, son muy comunes en personas con enfermedades críticas y crónicas, y las tasas de mortalidad son más altas en comparación con los controles. Incluso habiendo superado la enfermedad y hayan pasado años, muchos pacientes sufren una función pulmonar alterada, debilidad muscular y capacidad reducida para realizar ejercicio vigoroso. Junto a estas limitaciones físicas, muchos pacientes se quejan del aislamiento social, la disfunción sexual, la ansiedad, la depresión y otros problemas de salud mental.

Una causa importante de la debilidad física es la pérdida de función y masa muscular durante la enfermedad crítica. Curiosamente, los patrones de señalización intracelular asociados con el aumento de la degradación muscular y la disminución de la síntesis muscular están regulados al alza. Se ha demostrado que la pérdida de función y masa muscular es más pronunciada en pacientes con insuficiencia multiorgánica que en pacientes con insuficiencia de un solo órgano, lo que indica que está relacionada con la gravedad de la enfermedad.

Las intervenciones terapéuticas destinadas a restaurar o prevenir la pérdida de la función y de la masa muscular incluyen el ejercicio y el aumento de la ingesta de proteínas durante o poco después de la enfermedad crítica.

Estudios recientes han desplazado la atención hacia la disfunción mitocondrial persistente como factor crítico, ya que la mayoría de los pacientes muestran una capacidad reducida para producir ATP, lo que se denomina fallo bioenergético (Figura 1). Curiosamente, se ha demostrado que la restauración de las funciones bioenergéticas mitocondriales aumenta la fuerza muscular, y la regulación positiva de los genes involucrados en la biogénesis mitocondrial se asoció con la supervivencia. Está bien establecido que, para una función óptima, las mitocondrias requieren una variedad de cofactores, incluidos muchos micronutrientes.

Figura 1

Figura 1.- Factores que afectan la función mitocondrial durante y después de una enfermedad crítica. La función mitocondrial es esencial para sobrevivir a una enfermedad crítica. Varios factores están asociados con la disfunción mitocondrial. La disfunción mitocondrial se asocia con una menor producción de energía reflejada por una menor disponibilidad de ATP y un aumento en los niveles de lactato. Una nutrición adecuada durante y después de una enfermedad crítica puede mejorar la función mitocondrial y dar lugar a mejores resultados físicos y neurocognitivos a largo plazo después de una enfermedad crítica. UCI: Unidad de cuidados intensivos.

BIOENERGÉTICA MITOCONDRIAL.

La función principal de las mitocondrias es suministrar energía celular mediante la producción de adenosín trifosfato (ATP). Además del metabolismo energético, las mitocondrias también desempeñan funciones esenciales en la señalización celular, la diferenciación celular y la muerte celular, así como en el control del ciclo celular y el crecimiento celular.

La producción de ATP disminuye significativamente durante la enfermedad crítica, e incluso más profundamente en los que no sobreviven. En consecuencia, también se ha encontrado que la actividad de varios complejos involucrados en la cadena de transporte de electrones está disminuida. Específicamente, la actividad de los complejos I, III y IV. La actividad del complejo I fue aún más reducida en los no supervivientes. Contrariamente a estos resultados, cuando se normalizó la actividad de la citrato sintasa, que a menudo se usa como marcador para el contenido mitocondrial, las actividades del complejo I y IV no difirieron en los pacientes críticos en comparación con los controles. También se informó un aumento de la actividad del complejo II y III en pacientes críticos y del complejo IV en no supervivientes en comparación con los supervivientes. Se debe tener precaución cuando los datos se normalizan en la citrato sintasa, ya que su actividad en sí misma puede cambiar como consecuencia de una enfermedad o tratamiento. Además, la actividad de la citrato sintasa está regulada por su producto final, el ATP, que se ha demostrado que se reduce en enfermedades críticas, en particular en la sepsis.

Aunque faltan datos sobre el curso de la función mitocondrial durante una enfermedad crítica, los resultados de estudios recientes sugieren fuertemente que la función bioenergética mitocondrial se ve afectada durante y después de la enfermedad crítica. Curiosamente, 2 h después de una prueba de endotoxina humana, para simular la sepsis, el complejo I y la actividad de la citrato sintasa aumentaron en comparación con los controles que sugieren un aumento del funcionamiento mitocondrial. Por qué y cuándo la función mitocondrial disminuye finalmente queda por responder. Además, en los supervivientes, la regeneración mitocondrial sigue al daño, subrayando que el funcionamiento mitocondrial apropiado es esencial para la supervivencia.

Figura 2 LCN

Figura 2.- Producción de energía mitocondrial. El sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) consta de cinco complejos mitocondriales y proporciona energía celular al generar adenosinetrifosfato (ATP) de adenosindifosfato (ADP). La cadena de transporte de electrones consiste en los primeros cuatro complejos mitocondriales. NADH y FADH2 se utilizan como donantes de electrones en el primer y segundo complejos. Las mitocondrias dependen de la disponibilidad de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) y flavina adenina dinucleótido (FADH2), que se generan durante la utilización de glucosa, ácidos grasos y, en menor medida, aminoácidos. La energía liberada durante la transferencia de electrones a través de la cadena de transporte de electrones se utiliza para bombear protones en la matriz mitocondrial sobre la membrana mitocondrial interna hacia el espacio intermembrana. Este proceso genera un gradiente de protones a través de esta membrana. La energía almacenada en este gradiente de protones es utilizada por el FOF1-ATPasa (complejo V), que junto con la cadena de transporte de electrones forma el sistema OXPHOS, para generar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico.

OXIDACIÓN DEL SUSTRATO DURANTE ENFERMEDADES CRÍTICAS.

Niveles plasmáticos elevados de lactato y ácidos grasos libres, hiperglucemia e hipertrigliceridemia son indicadores de cambios importantes en el metabolismo intermediario en pacientes críticamente enfermos. En condiciones fisiológicas normales, un aumento en la concentración de glucosa estimula la secreción de insulina, que a su vez suprime la lipólisis y estimula la captación de glucosa en diferentes tejidos, incluido el músculo.

Sin embargo, durante una enfermedad crítica, esta relación inversa normal entre los ácidos grasos y la disponibilidad de glucosa se ve perturbada. La respuesta al estrés estimula una movilización de energía más general que involucra glucosa y ácidos grasos simultáneamente. Durante una enfermedad crítica, los efectos supresores habituales de los carbohidratos ingeridos en la producción de glucosa hepática disminuyen, lo que lleva a la hiperglucemia. Además, se produce una lipólisis excesiva que conduce a un alto contenido de ácidos grasos libres en plasma y a mayores concentraciones de VLDL-TG, que a su vez provoca un aumento de la producción de triglicéridos hepáticos. En condiciones normales, el aumento de los niveles de ácidos grasos libres estimularía la beta oxidación. Sin embargo, esta respuesta se inhibe durante la enfermedad crítica, ya que la mayor tasa de glucólisis inhibe la carnitina aciltransferasa I a través del malonil Co-A.

Curiosamente, este equilibrio entre los sustratos de energía no solo se altera durante las etapas críticas de la enfermedad, sino que puede continuar durante el período de recuperación. Por ejemplo, un estudio reciente encontró que los pacientes que sobrevivieron a la lesión por quemadura grave no mostraron capacidad para utilizar la grasa para obtener energía en los músculos meses después del alta en la UCI, lo que limita el rendimiento del ejercicio a solo unos minutos.

FACTORES IMPLICADOS EN EL DAÑO MITOCONDRIAL.

Originalmente, la hipoxia se consideraba la causa principal de la disminución de la producción de ATP en pacientes en estado crítico. Sin embargo, los estudios en pacientes sépticos críticamente enfermos, encontraron niveles elevados de oxígeno en los tejidos en combinación con un menor consumo de oxígeno y flujo microvascular alterado sugiriendo un problema en la respiración celular en lugar de en el suministro de oxígeno. El fallo fundamental en la respiración celular fue nombrado "hipoxia citopática" por Fink.

Un factor importante involucrado en el daño mitocondrial es el estrés oxidativo. En condiciones fisiológicas normales, la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondrial (ROS) y la desintoxicación están estrechamente equilibradas. Un ligero cambio en este equilibrio puede llevar a la activación de importantes vías de señalización celular. Sin embargo, el estrés oxidativo se produce cuando la producción de ROS mitocondrial supera significativamente la capacidad de los sistemas antioxidantes celulares. Esto puede causar un daño irreversible a la membrana mitocondrial lipídica, a las enzimas y al ADN y, por lo tanto, inducir daño celular y la muerte.

El daño mediado por el estrés oxidativo al ADN puede conducir a un círculo vicioso de la producción de ROS y un mayor daño del ADN, que finalmente conduce a la pérdida de la función de las enzimas en el sistema de transferencia de electrones y/o la muerte celular. Esto se conoce como la hipótesis de la catástrofe mitocondrial. El estrés oxidativo en las mitocondrias probablemente disminuye la producción de ATP por los efectos inhibidores directos sobre los complejos de la cadena respiratoria. Se ha sugerido que el complejo IV es inhibido temporalmente por el óxido nítrico, mientras que la inhibición del complejo I es más estable e inducida por el peroxinitrito.

Los antioxidantes y las enzimas antioxidantes reducen el estrés oxidativo por cuatro mecanismos, lo que limita el daño a la mitocondria: eliminando los radicales libres, secuestrando iones de metales de transición en complejos, reparando las moléculas del daño y reaccionando en cadena de rotura iniciadas por radicales libres, como en la peroxidación lipídica. Las deficiencias dietéticas de proteínas, selenio y zinc se asocian con lesiones celulares. Sin embargo, un exceso de antioxidantes también puede ser dañino, y una sobrecarga de nutrientes específicos, como el hierro y la vitamina C, puede conducir a un aumento de la oxidación y lesiones celulares.

Además del estrés oxidativo, la homeostasis de la glucosa también es crucial para el buen funcionamiento de las mitocondrias. Sin embargo, esto está fuera del alcance de esta revisión.

MICRONUTRIENTES EN LA FUNCIÓN MITOCONDRIAL

Varias vitaminas y minerales son esenciales para el funcionamiento mitocondrial, ya sea actuando como cofactores en el metabolismo energético y/o actuando como antioxidantes. Estas dos funciones están vinculadas, ya que la función antioxidante puede prevenir el daño a las enzimas involucradas en el metabolismo energético, lo que limita la reducción en la producción de energía.

Cabe señalar que aunque estos micronutrientes específicos desempeñan funciones importantes en la función mitocondrial, la relevancia en la enfermedad crítica es especulativa, ya que solo se realizan estudios en pacientes críticos.

   Tiamina (vitamina B1)

Su deficiencia es común en pacientes críticos (10% - 30%) y los niveles bajos en suero en pacientes críticos están asociados con un peor resultado y una mayor mortalidad.

Sólo unos pocos estudios han examinado el efecto de la suplementación con tiamina en la función mitocondrial. Un estudio reciente encontró niveles significativamente más bajos de lactato en pacientes con deficiencias de tiamina después de la suplementación con tiamina (200 mg). Por otra parte, se encontró una menor tasa de mortalidad en la deficiencia de tiamina en pacientes que recibieron suplementos de tiamina en comparación con placebo.

   Riboflavina (vitamina B2)

Los niveles de esta vitamina apenas se han estudiado durante una enfermedad crítica. Existe una asociación entre los niveles bajos de riboflavina y una mayor mortalidad en pacientes críticamente enfermos. Además, la proporción de riboflavina a FAD plasmático fue mucho menor en pacientes críticos en comparación con los controles. Estos resultados indican alteraciones en el FAD plasmático y en el metabolismo de la riboflavina.

   Cobalamina (vitamina B12)

Los datos sobre la asociación entre los niveles de vitamina B12 en plasma, la gravedad de la enfermedad y el resultado parecen no ser consistentes. Se ha encontrado que tanto la deficiencia como el exceso están asociados a efectos adversos. En pacientes críticamente enfermos el riesgo de deficiencia de cobalamina es mayor, así como aquellos pacientes que sufren quemaduras y traumas severos, ancianos, pacientes que reciben terapia de reemplazo renal crónica, pacientes que se sometieron a cirugía gástrica o que padecen trastornos intestinales. La deficiencia de vitamina B12 se asocia con anemia megaloblástica y enfermedades neurológicas desmielinizantes.

   Otras vitaminas B

El papel de la niacina, el ácido pantoténico, la biotina y el folato en la función mitocondrial y el metabolismo energético está claro. Por ahora no se han realizado estudios en pacientes críticos que evalúen el estado de estas vitaminas B y sus asociaciones con los resultados clínicos y/o la función mitocondrial.

   Ácido ascórbico (vitamina C)

Los niveles de vitamina C son significativamente más bajos en pacientes críticos en comparación con controles sanos. Además, su deficiencia se asocia con un mayor riesgo de mortalidad. Varios ensayos encontraron un efecto positivo de la suplementación con vitamina C en los resultados clínicos, incluida la UCI y la estancia hospitalaria, así como la mortalidad.

   Tocoferol (vitamina E)

Un estudio mostró que un compuesto de vitamina E dirigido hacia la mitocondria (MitoVitE) podía aumentar la actividad del complejo IV en el hígado de las ratas sépticas en comparación con las ratas de control. Además, MitoVitE protegió la estructura y función mitocondrial en las células del corazón al mantener la integridad de la membrana mitocondrial, la recuperación de la función respiratoria y la reducción de la oxidación de lípidos y proteínas.

   Selenio

Los resultados de estudios in vitro en células neuronales han sugerido que el tratamiento previo con selenio limita el efecto de la hipoxia en complejos mitocondriales al normalizar los niveles de complejos I y IV y mejorar significativamente la actividad de los complejos II y III en comparación con las células no tratadas. Estos efectos pueden estar asociados con la modulación del enlace del elemento de respuesta a la vía Akt y cAMP. La disponibilidad de selenio cambia durante la enfermedad crítica. Durante la inflamación sistémica, el selenio y otras vitaminas y minerales son redistribuidos a los tejidos implicados en la síntesis de proteínas y la proliferación de células inmunitarias. Estos estudios encontraron que los niveles de Se eran más bajos en pacientes críticos en comparación con los controles sanos y que los niveles de Se disminuyen durante una enfermedad crítica.

   Zinc

Debido a las alteraciones en la disposición del zinc durante la respuesta inflamatoria sistémica, es difícil diagnosticar la verdadera deficiencia de zinc. Los niveles más bajos de zinc en plasma se asociaron con una mayor gravedad de las enfermedades.

   Coenzima Q10

Varios estudios han encontrado niveles más bajos de CoQ10 en pacientes críticos en comparación con controles sanos. Se ha informado de niveles significativamente más bajos de CoQ10 en pacientes con shock séptico en comparación con controles sanos (0,49 mmoL / L frente a 0,95 mmoL / L). Además, se ha enconrado niveles más bajos de CoQ10 después de un paro cardíaco en comparación con los controles sanos (0.28 mmoL / L frente a 0.75 mmoL / L). Los niveles más bajos de CoQ10 se asociacian con un mal resultado neurológico y un mayor riesgo de mortalidad.

In vitro, la CoQ10 disminuye el estrés oxidativo y mantiene el potencial de la membrana mitocondrial.

   Cafeína

Los resultados de un estudio en 120 ratas sépticas sugieren que la cafeína puede estimular la fosforilación oxidativa, al restaurar la actividad del complejo IV. Este estudio también sugirió una supervivencia significativamente mejor después de la administración de cafeína.

   Melatonina

Un estudio en ratones ha demostrado que la melatonina recuperó la disfunción mitocondrial inducida por el estrés oxidativo y puede prevenir la muerte celular posterior. Varios estudios in vitro e in vivo demuestran que la melatonina afecta a las mitocondrias aumentando la actividad del sistema de transferencia de electrones y la producción de ATP, aumentando el potencial de membrana mitocondrial y la fluidez de la membrana y cerrando el poro de permeabilidad mitocondrial.

Varios estudios pequeños midieron los niveles de melatonina en pacientes críticos. El ritmo circadiano de la secreción de melatonina se alteró y la secreción de melatonina fue baja en casi todos los pacientes investigados. Los niveles bajos de melatonina se asociaron con una enfermedad más grave en pacientes sépticos, pero no en pacientes ingresados por síndrome coronario, intoxicaciones, hemorragia gastrointestinal, neumonía o accidente cerebrovascular. También se encontró que la suplementación con melatonina reduce el estrés oxidativo y la inflamación en los recién nacidos con sepsis.

   Carnitina

Se podría esperar un agotamiento de carnitina en pacientes que se someten a un tratamiento de reemplazo renal continuo prolongado, nutrición parenteral durante más de 14 días, hipertrigliceridemia o hiperlactatemia. La deficiencia primaria de carnitina, causada por defectos en los transportadores de carnitina de membrana plasmática en el riñón y el músculo, es poco frecuente. Sin embargo, puede ocurrir una deficiencia secundaria, causada por una enfermedad o como un efecto secundario de la medicación. De hecho, esto se observa en condiciones con mayor catabolismo como en enfermedades críticas. La suplementación con carnitina parece mejorar el resultado en la sepsis y la insuficiencia cardíaca aguda.

   Nitrato

Un estudio en voluntarios sanos mostró un mejor acoplamiento entre la respiración y la fosforilación oxidativa después del tratamiento con nitrato (0,1 mmoL / kg / día, dividido en tres dosis). Además, se encontró una tasa de producción de ATP máxima más alta y una eficiencia mitocondrial mejorada. Los resultados de este estudio indican una disminución de la fuga de protones. El nitrato parece mejorar la eficiencia mitocondrial en la salud de las personas y probablemente en poblaciones que sufren de debilidad muscular e intolerancia al ejercicio. Sin embargo, en pacientes críticos, en particular, en pacientes sépticos, la producción de óxido nítrico aumenta debido a la sobreestimulación del sistema inmunitario innato. Un aumento aún mayor en los niveles de nitrato/óxido nítrico podría ser potencialmente dañino. Parece ser que la suplementación con nitrato podría ser beneficiosa para los supervivientes de una enfermedad crítica, pero no debe administrarse a los pacientes durante la fase aguda de la enfermedad crítica.

   Ácido alfa-lipoico

La evidencia de un efecto del ácido lipoico en la función mitocondrial en humanos es limitada. Un RCT que evaluó el efecto de una combinación de ácido lipoico, CoQ10 y creatina en pacientes con trastornos mitocondriales encontró una reducción en el estrés oxidativo y niveles de lactato en reposo y cambios positivos en la composición corporal.

 

DISCUSIÓN Y PERSPECTIVAS.

La revisión de la literatura disponible sobre los cambios en la función mitocondrial durante una enfermedad crítica sugiere que la respiración mitocondrial está disminuida en las células musculares. La literatura también subraya que varios componentes nutricionales son fundamentales para el funcionamiento mitocondrial y que la optimización de su disponibilidad promete mejorar el resultado clínico de una enfermedad crítica. Juntos, estos componentes forman una red compleja (Figura 3). Es importante destacar que el funcionamiento bioenergético mitocondrial será óptimo cuando los sustratos y cofactores en esta red estén disponibles en combinaciones óptimas. Las deficiencias combinadas son probablemente más comunes que las de un solo nutriente y, por lo tanto, la investigación de las deficiencias combinadas y el papel de la suplementación combinada serán de gran interés. En consecuencia, es difícil sacar conclusiones sobre los efectos de un solo nutriente en el proceso de fosforilación oxidativa, ya que muchos nutrientes cooperan en las vías metabólicas. Es probable que la suplementación con un nutriente no mejore los efectos posteriores cuando hay una deficiencia de otro micronutriente. Además, es cuestionable si los niveles plasmáticos de nutrientes reflejan la disponibilidad real en las mitocondrias. Los niveles de nutrientes en plasma pueden ser bajos durante una enfermedad crítica debido al aumento de las pérdidas a través de los fluidos corporales y al aumento de la permeabilidad del endotelio, la redistribución, la unión a proteínas alterada y la ingesta inadecuada. Como consecuencia, es probable que sus niveles plasmáticos no reflejen el almacenamiento de tejidos de micronutrientes durante una enfermedad crítica. Esto dificulta aún más la interpretación de las asociaciones encontradas. También debe tenerse en cuenta que el fallo bioenergético de las mitocondrias no es la única causa de la debilidad adquirida en la UCI. 

Figura 3 OK

Figura 3.- Resumen de nutrientes relevantes en procesos mitocondriales bioenergéticos. Varios nutrientes están involucrados en la formación de acetil CoA, que es esencial en la producción de energía. Como es el punto de partida del ciclo TCA. La tiamina es esencial para la conversión de piruvato en acetil-coA. Altos niveles de zinc inhiben el ciclo TCA. La carnitina es esencial en la beta-oxidación de los ácidos grasos libres. Además de la formación de acetil CoA, varios nutrientes tienen un efecto directo en el ciclo de los TCA. El ácido pantoténico es el precursor de la CoA. La vitamina B 12 es un cofactor esencial en la formación de succinil-CoA, un metabolito importante del ciclo de TCA. Además, varios nutrientes influyen en la actividad de la cadena de transporte de electrones. La niacina es el precursor de NAD+, que tiene un papel crucial en la formación de NADH, que juega un papel crucial en la cadena de transporte de electrones. La actividad del complejo I y IV disminuye durante la enfermedad crítica, pero varios nutrientes afectan positivamente al complejo I y IV. Los complejos I y IV pueden ser estimulados por el selenio, la cafeína y la melatonina. Los complejos I y II también son estimulados por la CoQ10. El agotamiento de la taurina se asocia con deterioro de la actividad de los complejos I y III. Aún no se ha revelado si el efecto de la vitamina E en los complejos I y IV es estimulante o inhibidor. El nitrato probablemente inhibe el complejo IV.

Para medir la función mitocondrial, se han utilizado estrategias in vitro o ex vivo, que proporcionan información sobre las actividades enzimáticas máximas (OXPHOS) utilizando metabolitos saturados. Aunque esto es muy informativo, no tiene en cuenta el estado nutricional de los pacientes. Por lo tanto, este campo de investigación se beneficiaría enormemente de las evaluaciones in vivo (no invasivas) en tiempo real de la función mitocondrial. Los enfoques que podrían usarse son la calorimetría indirecta para medir la oxidación de sustrato in vivo, la espectroscopia de RMN de fósforo para medir fosfocreatina, ATP, fosfato inorgánico y la espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) para medir el consumo de oxígeno de músculo in vivo. Todo esto proporciona una gran cantidad de información sobre el funcionamiento mitocondrial in vivo. Además de esto, los análisis transcriptómicos y proteómicos (músculo, células inmunes) y metabolómicos (orina) ayudarán a encontrar biomarcadores y revelar mecanismos subyacentes. Actualmente no hay suficiente conocimiento sobre el papel de las combinaciones de nutrientes para estimular la función mitocondrial en pacientes en estado crítico. Incluso a menudo falta información sobre los niveles de micronutrientes en plasma y tejido "normales" durante una enfermedad crítica. A pesar de la limitación de que los niveles plasmáticos no reflejan necesariamente lo que sucede en los tejidos, dicha información sigue siendo útil, en particular cuando se realiza como parte de estudios de cohorte que siguen a los pacientes durante y después del alta de la UCI. La intervención nutricional y (o) los estudios de suplementación deben abordar el tema de los efectos combinados, y se desaconseja la suplementación con nutrientes individuales. Al realizar dichos estudios, se debe considerar la biodisponibilidad y otros factores cinéticos, así como la evaluación en tiempo real de la función mitocondrial.

Wesselink E, Koekkoek WAC, Grefte S, Witkamp RF, van Zanten ARH. Feeding mitochondria: Potential role of nutritional components to improve critical illness convalescence. Clin Nutr. 2018 Aug 31. pii: S0261-5614(18)32426-9.

 

La Micronutrición Básica LCN incorpora los micronutrientes que resultan imprescindibles aportar para el funcionamiento celular y del organismo, teniendo en cuenta las formas activas de los micronutrientes y la dificultad actual que tiene la población en ingerirlas y/o sintetizarlas.

Los micronutrientes básicos se administran mediante 3 complementos básicos:

CN Base, cápsulas vegetales
Multinutriente principal que incorpora vitaminas y minerales en sus formas activas y más biodisponibles, junto a dosis efectivas de coenzima Q10 y ácido R-lipoico

Omega BaseLCN , cápsulas blandas
El aporte equilibrado de los ácidos grasos poliinsaturados omega 3 y omega 6 básicos: ALA, DHA y GLA en forma de triglicéridos.

Amino BaseLCN, sobres
Aporte de los aminoácidos proteicos básicos, colina, inositol, uridina y citidina.