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PARTE II: Las acciones de los AGPI (ácidos grasos poliinsaturados) se califican como inhibidores endógenos de la enzima HMG-CoA reductasa e IECA, con propiedades antiarrítmicas, antihipertensivas, antiateroscleróticas, antiinflamatorias, citoprotectoras y cardioprotectoras.

AGPI bajaACCIÓN SOBRE HMG-COA REDUCTASA
Los AGPI son potentes inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa y como las estatinas, son útiles en el tratamiento de hiperlipidemias. Las estatinas mejoran los niveles de plasma de AA y disminuyen la proporción de EPA a AA significativamente, y mejoran la formación de prostaciclina (PGI2). De hecho, las estatinas y los AGPI tienen muchas acciones que se superponen tales como la inhibición de la producción de IL-6 y TNF-α y la activación de NF-κB, aumentando la síntesis de óxido nítrico endotelial (eNO); y ambos son de naturaleza anti-inflamatoria. Existe una interacción entre las enzimas COX y NO que atestiguan el hecho de que las estatinas, AGPI y NO tienen influencias positivas y negativas entre sí. Tanto las estatinas como los AGPI son útiles en la aterosclerosis, enfermedad coronaria, osteoporosis, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, y condiciones inflamatorias como el lupus. Estudios recientes revelaron que las estatinas aumentan las concentraciones de LXs en el corazón dando apoyo a este concepto. Además, cuando una combinación de estatinas y AGPI se dan juntos en sinergia, se observó un efecto beneficioso en pacientes con hiperlipemia combinada. Pero las estatinas no se pueden administrar durante el embarazo, mientras que los AGPI han sido recomendados durante el embarazo, la lactancia y la infancia para mejorar el crecimiento y el desarrollo del cerebro y la función cognitiva, aunque algunos estudios no mostraron mejoría en la cognición. Sin embargo, estos estudios informaron que la suplementación con AGPI en mujeres embarazadas, lactantes y niños es segura y sin ningún efecto secundario.

LOS AGPI MODULAN LA FORMACIÓN DE RENINA, LA ACTIVIDAD DE LA ECA Y LA GENERACIÓN DE ÓXIDO NÍTRICO ENDOTELIAL

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) son útiles para disminuir la presión arterial. La renina, una enzima proteolítica, se produce y se almacena en los gránulos de las células yuxtaglomerulares en el riñón. La renina actúa sobre el angiotensinógeno (una globulina α2 circulante hecha en el hígado) para formar el decapéptido angiotensina-I (Ang-I). Ang-I es transformada por la ECA en angiotensina-II (Ang-II). La Ang-II controla la presión arterial y regula el volumen del fluido corporal modulando el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Los AGPI tienen influencia moduladora sobre la secreción y la acción de la renina y, sin embargo, son independientes tanto de la secreción de renina como de la formación de PG. Dado que las acciones antihipertensivas de los AGPI parecen ser independientes de la formación de PGs, es probable que los mismos sean capaces de provocar esta acción y/o convertirse en lipoxinas, resolvinas y protectinas que tengan acción antiinflamatoria y también posiblemente, acción antihipertensiva. Otra posibilidad es que los AGPI suplementados se incorporen en la fracción de fosfolípidos de membrana celular que es capaz de mejorar la síntesis de eNO que es un potente vasodilatador y antiagregante de plaquetas.

Se sugiere que cuando las concentraciones tisulares de AGPI son bajas, la actividad de la ECA será alta, dando como resultado una formación aumentada de angiotensina-II y una disminución simultánea en eNO. En este contexto, es importante señalar que las ratas transgénicas que sobreexpresan genes de renina y angiotensinógeno humanos (dTGR) desarrollan hipertensión, inflamación e insuficiencia renal, y muestran cambios en el metabolismo específico de los receptores dependientes de P450 dependiendo de la concentración de epoxi-eicosatrienoico (5,6-, 8,9-, 11,12- y 14,15-EET) y ácidos hidroxieicosatetraenoicos (19- y 20-HETE). Ambos EETs y HETEs inhiben la activación de NFκB inducida por IL-6 y TNF-α y previenen la inflamación vascular, lo que sugiere que el AA y otros AGPI no sólo regulan la actividad de ECA y los niveles de Ang-II en los tejidos sino que también poseen propiedades antiinflamatorias por generar metabolitos antiinflamatorios.

 El AA, EPA y DHA se convierten en presencia de la aspirina en epilipoxinas, lipoxinas y resolvinas que poseen poderosas acciones antiinflamatoria. Las epilipoxinas mejoran la formación de eNO. El NO bloquea la interacción entre leucocitos y el endotelio vascular y también estimula la formación de PGI2, un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario, de AA. Esto sugiere que las acciones beneficiosas de la aspirina podrían atribuirse no sólo a su capacidad para mejorar la formación de PGI2 y suprimir la síntesis de TXA2 sino también a la formación de epilipoxinas y eNO. Por lo tanto, los AGPI regulan la formación y la acción de la renina, inhiben la formación de angiotensina-II por su acción sobre la actividad de ECA, aumentan la formación de eNO y forman precursores de moléculas biológicamente activas beneficiosas tales como PGE1 (de DGLA), PGI2 (de AA), PGI3 EPA), lipoxinas (de AA, EPA y DHA), resolvinas (de AA, EPA y DHA), proteinas (de DHA) y 5,6-, 8,9-, 11,12- y 14,15EETs y Hidroxieicosa-tetraenoicos (19- y 20HETEs) (de AA), y por lo tanto sirven como reguladores endógenos del tono vascular, la agregación plaquetaria y la presión sanguínea. 

EFECTOS SOBRE LAS PLAQUETAS Y OTROS ÍNDICES HEMOSTÁTICOS
Uno de los componentes importantes del Polypill es la aspirina (75 mg). La aspirina inhibe la transcripción del factor NF-κB nuclear, bloquea la síntesis de prostaglandina y del tromboxano. La aspirina no inhibe la producción de mediadores proinflamatorios como los leucotrienos. Aunque el bloqueo de PGs y TXs explica muchas de las propiedades farmacológicas de la aspirina,

Tanto el EPA como el DHA, cuando se administran por vía oral, se incorporan rápidamente en las plaquetas y compiten con AA por la posición del 2-acilo del fosfolípido de membrana y como sustrato para las enzimas ciclooxigenasa (CO) y lipoxigenasa (LO). Como resultado, cuando se estimulan, tales plaquetas producen menos cantidades de TXA2 y más de TXA3 que es menos potente para inducir la agregación plaquetaria y la trombosis. El aumento de la ingesta de aceite de pescado, una fuente rica de EPA y DHA, produce un menor recuento de plaquetas, menos agregación plaquetaria, un tiempo de sangrado más largo, metabolitos de PGI2 urinarios más altos y concentraciones más bajas de metabolitos de tromboxano en comparación con los que siguen una dieta occidental. Estos efectos similares a los de una dosis baja de aspirina, califican el ω-3 EPA y DHA como la "aspirina endógena". En general, aunque la EPA y el DHA no tienen un efecto muy significativo sobre los lípidos sanguíneos (excepto para disminuir los triglicéridos plasmáticos y las VLDL sin acción significativa sobre los niveles de HDL-C), la fibrinólisis y la actividad del inhibidor de la actividad del plasminógeno tipo 1 PAI1), siguen siendo eficaces en la prevención de la mortalidad global de ECV .

Del mismo modo, el DGLA, otro ácido graso ω-6 que es el precursor de AA, da lugar a PGE1, que es un vasodilatador, plaquetario anti-agregador y una molécula anti-arrítmica. Estos datos ponen énfasis en las complejidades involucradas en hacer generalizaciones sobre la atribución de papel negativo a los ácidos grasos ω-6 y sus productos en ECV.

Además, AA forma precursores de LXs y resolvinas (ver Figura 1) que tienen acciones beneficiosas en la resolución de la inflamación. En contraste y en contra de las expectativas, en un estudio se de terminó los ácidos grasos en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV), y el AA fue un 8,5% menor en los casos en comparación con los controles. El hallazgo inesperado de que las concentraciones de AA eran más bajas en los pacientes con enfermedad cardiovascular sugiere que es la deficiencia de AA más que su exceso es lo que predispone a eventos cardiovasculares.

INTERACCIONES ENTRE LOS ÁCIDOS GRASOS Ω-3 Y Ω-6 Y SU RELEVANCIA PARA ECV
Los estudios revelan que los ácidos grasos ω-3 y ω-6 interactúan entre sí de tal manera que uno potencia el metabolismo del otro. Por ejemplo, en el tejido vascular perfundido, el DGLA aumenta la conversión de EPA a PGI3, un potente vasodilatador y antiagregante plaquetario, mientras que el AA aumentó la conversión de EPA a PGI3 en los tejidos. El EPA inhibe la actividad de la enzima Δ5 desaturasa que da como resultado un aumento de las concentraciones de DGLA en los tejidos (especialmente en las células endoteliales). Este aumento en los niveles de tejido de DGLA podría mejorar la formación de PGE1, un vasodilatador y antiagregante plaquetario (ver Figura 1). Así, el EPA puede mejorar indirectamente la formación de PGE1. Además, incluso la acción beneficiosa de las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) y glitazonas (agonistas de PPAR) parecen estar mediadas por los AGE y sus metabolitos como LXs, resolvinas y neuroprotectinas que son potentes moléculas antiinflamatorias. Los estudios sugieren que los ácidos grasos ω-3 disminuyen los niveles de citocinas proinflamatorias, y mejoran la de IL-10, una citoquina anti-inflamatoria. Esta estrecha interacción entre los ácidos grasos ω-3 y ω-6 y su capacidad para modificar los marcadores inflamatorios, la producción de PGI2, PGE1, PGI3, LXs, resolvinas, neuroprotectinas, NO, nitrolipidos y la acción de las estatinas y glitazonas sobre el metabolismo de AGEs y NO explica la relación entre varios ácidos grasos y ECV y el accidente cerebrovascular.

AGPI EN LA FUNCIÓN RENAL
Otros componentes sugeridos para ser incluidos en la Polypill es una tiazida, un diurético y fármaco antihipertensivo. Si se considera que los AGPI funcionan como un "polypill" endógeno, entonces los AGPIs deben mostrar acciones beneficiosas sobre la función renal.

En un estudio se suministró una dieta rica en aceite de onagra (una fuente rica de GLA y LA) y aceite de cártamo que disminuyó la proteinuria, la esclerosis glomerular y las anomalías tubulares en ratas diabéticas, y mostró una relación aumentada de producción cortical renal de 6keto-PGF1α (un metabolito de PGI2) a TXB2 sin cambios significativos en la composición lipídica plasmática. Por el contrario, la alimentación con aceite de pescado disminuyó los lípidos plasmáticos y disminuyó la relación 6-ceto-PGF1α / TXB2 sin ningún efecto sobre la enfermedad renal en ratas diabéticas. En otro estudio se observó que las ratas espontáneamente hipertensas tenían una presión arterial sistólica significativamente más baja cuando se les daba aceite de pescado (EPA y DHA), aceite de onagra (una fuente rica de GLA) y aceite de pescado + aceite de onagra, lo que sugiere que una combinación de GLA, EPA y DHA produce acciones beneficiosas óptimas con respecto a índices renales y la presión arterial.

AGPI Y SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO
Estudios anteriores demostraron que los fármacos que reducen la presión arterial múltiple tienen efectos aditivos, lo que llevó a sugerir que era necesario añadir un β-bloqueante a la composición de la Polypill. La función parasimpática es un factor importante que regula la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el ritmo cardíaco. Por lo tanto, se espera que la adición de β-bloqueador a la composición de Polypill reduzca el tono simpático, la presión arterial y la frecuencia cardíaca.

La estimulación vagal por liberación de acetilcolina (ACh) y estimulación adrenérgica mediada por norepinefrina y epinefrina regulan la función autonómica y por lo tanto las variaciones en la frecuencia cardíaca. Varios estudios revelaron que los ácidos grasos ω-3 reducen el riesgo de muerte súbita mediante la prevención de arritmias cardíacas que amenazan la vida y aumentan significativamente la VFC. Además, se observó una correlación positiva directa entre el contenido de DHA en las membranas celulares y el índice de VFC sugiriendo un efecto antiarrítmico de los ácidos grasos ω-3. Dado que el aumento del tono parasimpático es responsable del aumento del umbral de fibrilación ventricular y protege contra las arritmias ventriculares, es probable que la suplementación con EPA / DHA realce el tono parasimpático. Esto se apoya en la observación de que la suplementación con EPA / DHA aumenta los niveles de ACh del hipocampo, principal neurotransmisor de los nervios parasimpáticos. Por lo tanto, es probable que la suplementación con EPA / DHA incremente los niveles de ACh en el cerebro, lo que conduce a un aumento del tono parasimpático.

Puesto que normalmente se mantiene un equilibrio entre los tonos parasimpático y simpático, es razonable sugerir que, cuando se aumenta el tono parasimpático (tono vagal), el tono simpático se reduce (similar al bloqueo de los receptores β como ocurre en los casos de uso de β- Bloqueadores). Por lo tanto, indirectamente los AGPI pueden funcionar como β-bloqueantes.

ÁCIDO FÓLICO Y LOS AGPI
La hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, y puede interactuar con la hipertensión y un perfil de colesterol desfavorable para alterar el riesgo de ECV. Por lo tanto, el ácido fólico (0,8 mg / día) se ha añadido como un componente de la Polypill. Es importante señalar que el ácido fólico aumenta las concentraciones de los AGPI ω-3 que podrían reducir el riesgo de trombosis y ECV.

Por lo tanto, los AGPI, cuando se administran en dosis y combinación apropiadas (que contienen EPA, DHA y posiblemente, GLA, DGLA y AA) muestran todas las cualidades del Polypill sugerido, a saber, acción similar a la aspirina, inhiben las actividades de HMG-CoA y ECA, poseen acciones diuréticas y antihipertensivas, e indirectamente muestran una acción similar al β-bloqueante. Además de estas acciones útiles, los AGPI también tienen otras acciones beneficiosas como se describen a continuación.

EPA, DHA Y PGI2 FUNCIONAN COMO MOLÉCULAS ANTIARRÍTMICAS ENDÓGENAS
Existe una evidencia razonable que sugiere que EPA / DHA y PGI2 tienen efectos anti-arritmogénicos. Varios AGPI y PGs están presentes en el corazón, incluyendo SA (nodo sinoatrial). La disfunción mitocondrial inducida por la deficiencia de AGE podría ser eliminada por la presencia de niveles normales de los ácidos grasos esenciales en los fosfolípidos de la membrana mitocondrial enriquecidos de ω-3 que pueden explicar la capacidad de EPA / DHA para disminuir las arritmias cardíacas durante la isquemia miocárdica. La recuperación del metabolismo energético mitocondrial y de la función de la bomba miocárdica durante la reperfusión es significativamente mejor en los corazones enriquecidos con AGPI ω-3, lo que sugiere que EPA y DHA limitan la lesión miocárdica durante la isquemia y la reperfusión.

El efecto inhibitorio de EPA y DHA sobre la tasa de contracción fue similar al producido por los fármacos antiarrítmicos de clase I. También se informó que las arritmias inducidas por lisofosfatidilcolina (LPC) o acilcarnitina estaban completamente bloqueadas por EPA, DHA, ALA, AA y LA inhibiendo la automaticidad / excitabilidad eléctrica de los miocitos cardiacos.

LOS AGPI MODULAN LA ACTIVIDAD TELOMÉRICA Y TELOMERASA
Telómero, el segmento genético que aparece al final de los cromosomas, tiene la propiedad especial de proteger estos extremos. La pérdida de telómero resulta en senescencia celular ya que la célula ya no puede dividirse y replicarse. Por el contrario, la sobreexpresión de la telomerasa impide el desgaste de los telómeros y permite a las células proliferar indefinidamente, un carácter de las células cancerosas. Por lo tanto, telómero y telomerasa son centrales para varias enfermedades como el cáncer, el envejecimiento, la aterosclerosis, CHD, diabetes tipo 2, la hipertensión, y la biología de las células madre.

Recientes informes sugieren que la longitud de los telómeros de los leucocitos es un predictor de la ECV futura en hombres de mediana edad y de alto riesgo. Se ha reportado acortamiento de telómero en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, hipertensión y resistencia a la insulina. La diabetes mellitus, la hipertensión, la resistencia a la insulina y la enfermedad coronaria no sólo son condiciones inflamatorias sistémicas de bajo grado en las que los niveles plasmáticos de peróxidos lipídicos, IL-6 y TNF-α aumentan y eNO y las concentraciones de antioxidantes disminuyen, en comparación con los controles muestran una longitud de telómero de leucocitos más corta. el NO activa la telomerasa y retrasa la senescencia de las células endoteliales, mientras que la dimetil arginina asimétrica, un inhibidor de la síntesis de NO, mejora la senescencia de las células endoteliales.

Por lo tanto, los AGPI pueden prevenir, revertir o detener la aterosclerosis y CHD por su capacidad para mejorar la síntesis de eNO que, a su vez, aumenta la actividad de la telomerasa y previene la senescencia endotelial.

taula baja
Tabla 1. Acciones de los PUFAs que corresponden a sus acciones beneficiosas en la inflamación, aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemias, diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad coronaria.

 

CONCLUSIÓN
Es evidente a partir de la descripción realizada que los AGPI, especialmente una combinación óptima de EPA, DHA y posiblemente GLA, DGLA y AA, muestran la mayoría de las cualidades sugerida de la Polypill: acción similar a la aspirina, inhibición de HMG-CoA , IECAS y poseen acciones diuréticas, antihipertensivas y de tipo β-bloqueante.

Los AGPI son sustancias endógenas de origen natural, presentes en casi todos los tejidos y son componentes esenciales de todas las células de mamíferos y han demostrado ser relativamente seguros cuando se administran a diferentes tipos de pacientes durante largos períodos de tiempo (de pocos meses a algunos años). Esto es evidente por el hecho de que los esquimales consumen grandes cantidades de peces marinos que son ricos en ω-3 grasos EPA y DHA y se sabe que no sufren de efectos secundarios significativos.

Una preocupación que generalmente se expresa acerca de los AGPI es que el aumento de su ingesta puede aumentar la peroxidación de lípidos, y que estos productos oxidados pueden ser dañinos para los tejidos. Sin embargo, se informó de que el aumento de la ingesta de EPA / DHA, de hecho, reduce la peroxidación lipídica in vivo y el estrés oxidativo en los seres humanos. Además, los leucocitos periféricos, que son los principales mediadores de la inflamación, son capaces de producir catecolaminas de novo que aumentan la respuesta inflamatoria, mientras que la señalización parasimpática vagal suprime la inflamación a través de receptores colinérgicos en estas células. Esto sugiere que las vías simpáticas y parasimpáticas y el sistema inmunológico hablan entre sí durante la inflamación. Los AGPI, especialmente los ácidos grasos ω-3, aumentan los niveles de acetilcolina y aumentan la VFC debido a su capacidad de aumentar el tono parasimpático y, por lo tanto, indirectamente funcionan como supresores endógenos del sistema nervioso simpático. Esto es especialmente así, ya que en condiciones normales se mantiene un equilibrio entre los sistemas simpático y parasimpático y las vías pro- y antiinflamatorias. Estas evidencias implican que los AGPI funcionan como potenciadores endógenos del tono parasimpático, suprimen los eventos inflamatorios; e inhiben sobre la actividad simpática, y bloquean la acción del receptor β.

En vista de estas acciones beneficiosas (ver Tabla 1 para un resumen de sus acciones), los ácidos grasos ω-3 y ω-6 pueden ser dados para la prevención de las ECV. Puesto que los AGPI pueden administrarse a mujeres embarazadas, madres lactantes, y a niños, se sugiere que podría administrarse una píldora combinada de ω-6 y ω-3 desde la infancia. También se puede mencionar que para su acción fisiológica / beneficiosa los AGPI necesitan muchos cofactores tales como ácido fólico, vitamina B12, vitamina B6, vitamina C, tetrahidrobiopterina (H4B), zinc, magnesio, calcio, L-arginina, y pequeñas cantidades de selenio y vitamina E. Por lo tanto, es esencial que estos cofactores también se proporcionen en cantidades adecuadas para provocar la acción beneficiosa de los AGPI ω-6 y ω-3. Dado que las estatinas, las glitazonas, varios fármacos antihipertensivos y antiarrítmicos parecen mediar sus acciones modulando el metabolismo de AGE / AGPI, es posible que la deficiencia subclínica o el metabolismo alterado de los AGE puedan subvertir sus acciones / beneficios. Por lo tanto, es prudente proporcionar una combinación de AGPI ω-6 y ω-3 y sus cofactores junto con estatinas, glitazonas y otros fármacos en el tratamiento de las ECV.


Undurti N Das. Essential fatty acids and their metabolites could function as endogenous HMG-CoA reductase and ACE enzyme inhibitors, anti-arrhythmic, anti-hypertensive, anti-atherosclerotic, anti-inflammatory, cytoprotective, and cardioprotective molecules. Lipids in Health and Disease 2008, 7:37.